非洛地平联合美托洛尔对比单用非洛地平治疗高血压的疗效与安全性的Meta分析Δ

李 玲，宋 夏，胡汉昆，杨梦歌，刘 萍，刘薇芝，黎明丽（1.武汉大学医院，武汉 40071；.武汉大学生命科学学院，武汉 40071；.武汉大学中南医院药学部，武汉 4007）

非洛地平是一种二氢吡啶类钙离子通道阻滞药，美托洛尔属于无部分激动活性的β1受体阻滞药，两药均为《中国高血压防治指南2010》[1]中推荐的第一线降压药物，疗效肯定。大量临床研究已经证实了非洛地平和美托洛尔单独使用的降压效果[2-4]。亦有很多研究报道了二者联合使用的降压效果。但目前尚无研究对二者联合使用对比单用非洛地平治疗高血压的疗效与安全性进行系统评价。因此，本研究采用Meta分析的方法对非洛地平联合美托洛尔治疗高血压的疗效与安全性进行系统评价，以为临床提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 纳入对象为符合世界卫生组织（WHO）“高血压诊断标准”的原发性高血压患者，即安静状态下收缩压（SBP）≥140mm Hg（1mm Hg＝0.133kPa），或 舒 张 压（DBP）≥90mm Hg。年龄、性别、国籍、随访时间不限。

1.1.3 干预措施 试验组患者给予非洛地平和美托洛尔联合治疗，对照组患者仅给予非洛地平治疗。

1.1.4 结局指标 疗效指标为①降压总有效率。不良事件根据患者症状、体征和实验室检查判定，包括试验所记录的所有不良反应以及所有退出和失访的事件（②头痛、③头晕、④恶心、⑤踝关节肿胀、⑥面部潮红、⑦心悸、⑧发汗、⑨食欲不振）。

1.2 排除标准

（1）对照组患者单独给予美托洛尔或其他治疗方法；（2）非RCT；（3）短篇、综述和摘要；（4）患者为继发性高血压。（5）患者有严重心脑血管疾病、严重呼吸系统疾病，或有肝、肾功能障碍和糖尿病。

1.3 检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、中文科技期刊全文数据库（VIP）、PubMed、EMBase、Medline（OVID），检索年限均为建库起至2013年11月。中文检索词为“非洛地平”“非氯地平”“波依定”“美托洛尔”“美多洛尔”“倍他乐克”“美多心安”；英文检索词为“felodipine”“plendil”“betocloc”“metoprolol”“metoprolol tartrate”。所有检索均采用主题词与自由词结合的方式，并辅以手工检索。

1.4 文献筛选和资料提取

两位研究者独立阅读文题和摘要，排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，获得以下信息：试验的基本情况、纳入人群/例数、随机方法、分配隐藏方法、盲法、失访情况等。对同一试验发表的不同报道，根据研究内容纳入所需的相关文献，如为重复报道，只纳入最新或最全面的研究。

1.5 质量评价

由两名独立的研究者按修改后的Jadad评分标准对纳入研究进行评分，项目包括随机方法、分配隐藏、盲法、失访退出情况。总分7分，1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.0统计软件进行Meta分析。统计学异质性采用q检验，检验水准设为α＝0.10，对无异质性（P≥0.10，I2≤50%）的研究采用固定效应模型分析；对有异质性（P＜0.10，70%＞I2＞50%）的研究采用随机效应模型分析；若I2≥70%，仅采用一般性描述分析。分类变量采用相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）表示。必要时进行稳定性分析和发表偏倚分析。若临床试验提供的数据不能进行Meta分析，则只对其进行描述性分析。

1.7 发表偏倚分析

以单项研究估算的治疗效果与其样本大小绘制倒漏斗图，分析收集的临床研究资料的分布状态，判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

通过检索、筛选共纳入18项RCT[5-22]，合计2059例患者。其中，15项研究以分类变量比较了试验组与对照组患者降压的总有效率[5-19]；另外3项研究则描述了试验组与对照组患者的平均血压降幅，由于没有提供标准差数据，只能进行描述性分析[20-22]。13项研究描述了两组患者不良反应的发生情况[5-14，20-22]。所有纳入研究均报道基线情况一致，对照组与试验组患者具有可比性。纳入研究基本信息详见表1。

表1 纳入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

2.2 方法学质量评价结果

纳入的研究中只有2项报道了随机方法[21-22]，其余均自称采用随机分组，但均未详细描述具体的随机方法；1项研究报道采用了不透光信封隐藏分配[21]，其余均未说明是否采用分配隐藏；1项研究采用了单盲法[5]，3项研究采用了双盲法[20-22]，其余均未说明盲法；仅3项研究描述了退出的原因[20-22]，其余均未说明。纳入研究方法学质量评价结果详见表2。

表2 纳入研究方法学质量评价结果Tab 2 Outcome indicator of included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 15项研究报道了总有效率[5-19]，各研究间无异质性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效应模型合并效应量分析，详见图1。Meta分析结果显示，试验组患者总有效率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[OR＝5.35，95%CI（3.90，7.34），P＜0.000]。

图1 两组患者总有效率的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

2.3.2 不良反应发生率 11项研究报道了不良反应发生率[5-7，9-11，13，14，20-22]，各研究间无异质性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效应模型合并效应量分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者不良反应发生率显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[OR＝0.69，95%CI（0.48，0.98），P＝0.04]。谭荣俊[8]、陶智虎[12]的研究提供的不良反应数据与纳入的其他研究有显著异质性，若合并分析，则I2＞50%，因此未将这两项研究与其他研究合并分析。而这2项研究间无异质性（P＝0.74，I2＝0），因此将二者单独列为一个亚组采用固定效应模型合并效应量进行分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者不良反应发生率显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[OR＝0.12，95%CI（0.06，0.23），P＜0.000]。

图2 两组患者不良反应发生率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the mcidence of ADR in 2groups

2.4 发表偏倚

采用Rev Man 5.0统计软件，以降压有效率的OR值为横坐标，OR对数值标准误SE（log[OR]）为纵坐标，绘制倒漏斗图，详见图3。可见，图形基本对称，提示不存在发表偏倚。

图3 两组患者降压有效率的倒漏斗图Fig 3 Inverted funnel plot of effective rate of lowering blood presscore in 2groups

3 讨论

本次系统评价纳入的文献质量普遍不高。大多存在报道结果不足、随机方法描述不清楚、病例选择不规范、未使用分配隐藏等问题。按照Jadad评分量表，评价为4分及4分以上的高质量文献只有3篇[20-22]，其余均是1～3分的低质量文献[5-19]。这在一定程度上影响了本系统评价的Meta分析强度和研究结论的外推性。

本次系统评价结果显示，非洛地平联合美托洛尔治疗高血压的总有效率显著高于单独使用非洛地平，两者比较差异有统计学意义。而且Wetzchewald D等3项研究[20-22]结果显示，试验组患者的血压平均降幅显著大于对照组，但是由于这3项研究并未提供可供统计学计算的数据，所以没有纳入总有效率的Meta分析。上述结果提示，在高血压治疗中，非洛地平联合美托洛尔治疗高血压降压效果更好。安全性方面，由于不良反应类型差异较大，本研究进行了两个亚组分析，结果发现试验组患者不良反应发生率均显著低于对照组，差异均有统计学意义。这说明非洛地平联合美托洛尔治疗高血压安全性较好。

非洛地平和美托洛尔均为目前推荐的第一线降压药物，疗效肯定且副作用小。非洛地平对血管有高度选择性，通过阻滞钙离子通道，使心血管壁细胞内钙浓度下降后而干扰周围血管的兴奋-收缩耦联，使血管平滑肌松弛，外周阻力下降而降低血压。美托洛尔通过阻滞中枢神经β1受体，使兴奋性神经元活性降低，导致外周交感神经张力降低而降低血压；还能抑制肾素释放，使肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）作用减弱，通过抑制心脏β1受体使心率减慢，心肌收缩力减弱，心输出量减少，从而达到降血压的目的。由于两药的降压机制不同，故可以在不同环节阻断高血压的不良病理生理过程，发挥协同降压作用；并且前者可以减少后者升高外周血管阻力的副作用，后者又可对抗前者所致的心率加快，二者联合使用，不仅提升了治疗效果，而且减少了不良反应的发生。

综上所述，非洛地平联合美托洛尔治疗高血压的疗效与安全性均好于单用非洛地平。由于纳入的研究质量差异较大，此结论有待高质量的RCT进一步验证。

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