甘肃省2011－2013年痰热清注射液致不良反应报告分析Δ

王燕萍，颜晓霞，王玉玮，谷军（.兰州大学第一医院药剂科，兰州70000；.兰州市肺科医院，兰州70000；.甘肃省委党校，兰州 70070）

痰热清注射液是国家采用中药指纹图谱检测标准后，第一个批准上市的中药注射剂，为中药二类新药。该药主要由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘组方而成。该方以黄芩为君药，熊胆粉、山羊角为臣药，金银花为佐药，再取连翘清热宣透，引诸药入肺经。五味相互配伍，共奏清热、解毒、化痰、解惊之功效[1]。现代药理研究证明，痰热清注射液具有广谱抗菌消炎作用及较强的抗呼吸道病毒作用，且对呼吸道有关致病菌如肺炎链球菌、乙型溶血型链球菌、金黄色葡萄球菌、嗜血流感杆菌等有一定的抑制作用[2-3]，同时还具解热、化痰、镇咳等作用。因此，该药在临床广泛用于呼吸道感染、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、胆囊炎、肝炎、胰腺炎、麻疹、腮腺炎、手足口病、重症合并肺部感染等的治疗[4-5]。但是随着其临床应用日益广泛，所致不良反应（ADR）的报告逐渐增多。本研究中，笔者对甘肃省近3年痰热清注射液致ADR报告的相关情况进行统计和分析，旨在揭示其不良反应发生的成因和特点，从而为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从甘肃省ADR监测中心数据库提取2011－2013年痰热清注射液致ADR报告136例。

1.2 研究方法

运用流行病学和统计学方法，对136例ADR报告就患者年龄、性别以及ADR分级、累及器官/系统及临床表现、对原患疾病的影响、转归等方面情况进行统计分析。

2 结果

2.1 患者年龄和性别分布

136例痰热清注射液致ADR患者中，年龄最小为7个月，最大为98岁，男性稍多于女性。患者年龄和性别分布见表1。

表1 患者年龄和性别分布Tab 1 Distribution of patient’s age and sex

2.2 ADR分级

《药品不良反应报告和监测管理办法》根据发生的ADR是否已收载于药品说明书、与药品说明书收载的ADR的符合程度以及ADR的严重程度，对ADR分进行了分级。按照该标准，136例痰热清注射液致ADR中一般的ADR共132例，所占比例为97.1%；严重的ADR共4例，所占比例为2.9%。另外，136例ADR中新的ADR有30例，所占比例为22.1%。

2.3 ADR累及器官/系统及临床表现

参照《世界卫生组织药品不良反应术语集》的分类标准，将136例痰热清注射液致ADR报告中涉及的ADR名称作规范化处理，按累及器官/系统分类统计临床表现，结果见表2（注：有的患者ADR可能同时有多种临床表现，因此合计例次数大于136）。

2.4 ADR对原患疾病的影响

136例痰热清注射液致ADR对原患疾病的影响见表3。

表2 ADR累及器官/系统及临床表现Tab 2 Organ or system involved in the ADR and clinical manifestations

表3 ADR对原患疾病的影响Tab 3 Effects of ADR on original disease

2.5 ADR转归

所有病例在发生ADR后均及时停用痰热清注射液，并积极给予对症治疗。结果，ADR症状均好转或痊愈，无死亡病例及后遗症发生。

2.6 典型病例

2.6.1 例1 在2011年痰热清注射液致ADR病例报告中，有1例导致高热、寒战危及生命的病例：患者男性，80岁，因冠心病伴呼吸道感染，于2011年10月25日14：12以痰热清注射液20 ml加入5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，18min后剩余液体量230ml，此时患者出现高热、寒战，体温39.8℃。即刻停止该组液体，给予地塞米松10mg静脉推注，苯海拉明20mg肌肉注射，而后于14：50给予柴胡4ml+安痛定2ml肌肉注射，保暖。至15：20时测体温降至39.5℃，遵医嘱继续给于额部湿敷后体温降至正常。

2.6.2 例2 在2013年痰热清注射液致ADR病例报告中，有1例导致严重休克的病例：患者女性，68岁，既往无相关ADR史，因出现急性上呼吸道感染，给予痰热清注射液20ml加入5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，约10min后头面部、颈部出现淡红色斑点、瘙痒，伴烦躁不安，随即出现口唇、颜面、舌体麻木，面色苍白，冒冷汗，胸闷、憋气等症状，血压70/40 mm Hg（1mm Hg＝0.133kPa），脉搏120次/min、弱。遂立即停药，给予吸氧，0.1%肾上腺素1mg肌肉注射，异丙嗪25mg肌肉注射，地塞米松10mg静脉推注，10%葡萄糖酸钙10ml经稀释后静脉推注等对症治疗。40min后血压升至120/80mm Hg，脉搏降为86次/min，上述症状消失。

3 讨论

从表1可知，在136例痰热清注射液致ADR患者中，儿童（0～14岁）发生率最高，为44.1%，其中0～3岁婴幼儿发生率为16.9%。究其原因：（1）儿童是上呼吸道感染的主要对象，而目前西药类抗病毒药物已知的ADR较多且严重，抗菌药物的使用则有严格要求，鉴于痰热清注射液具有抗病毒、抑菌、抗炎、解热、化痰、镇咳等作用，且其说明书中ADR项相对较少、程度较轻且多为皮肤损害，因此临床较多选用。（2）儿童因身体各方面的机能（如脏器功能、酶系统等）相对不成熟，使得药物在体内的代谢和排泄速度减慢，停留时间延长，血药浓度在较长的时间里维持较高水平，而且儿童对药物的耐受性较差，对药物特别敏感；同时，儿童的体液比重较大，水盐转换率较成人快，但对水、电解质代谢的调节能力差，故使用痰热清注射液后易出现ADR。（3）由于痰热清注射液是分子质量较大的多种化合物复方制剂，成分复杂，儿童使用后，某些大分子物质进入其体内可引起变态反应，导致过敏。因此，2013版痰热清注射液说明书规定24个月以下婴幼儿应禁用，而对于24个月以上的儿童也应慎用。临床有按每千克体质量计算痰热清注射液用量的报道，指出每次0.3～0.5ml/（kg·d），控制输注速度35滴/min，未见ADR发生[6]。需要强调的是，临床用药时不能简单地将成人用药量减量用于儿童，最好实施个体化用药，应注意观察，一旦发生ADR应立即停药并及时救治。

从表1还可知，60岁以上患者发生ADR共26例，发生率为19.1%，其中严重的ADR有3例，占严重的ADR总例数的75%。老年人易发生ADR甚至严重ADR的原因包括：（1）心血管系统方面。老年人心脏瓣膜增厚，心肌萎缩，心肌细胞减少，血管动脉硬化，上述因素致心脏的射血功能下降、收缩力减弱等。（2）肝功能方面。老年人肝脏新陈代谢下降，肝组织萎缩，肝细胞减少，肝细胞内微粒体酶活动减慢，致肝脏对药物生物转化下降，使药物作用时间延长，易造成主要通过肝代谢的药物蓄积。（3）肾功能方面。老年人由于肾单位、肾血流量减少，肾小球滤过率降低等因素，致使肾功能下降，影响了药物排泄能力，药物清除率明显降低，极易造成药物毒性反应[7]。故老年患者用药之前一定要注意其是否有特异体质，同时也要询问或记录清楚其是否有过敏史，对于无过敏史的老年患者同样应根据肝肾功能慎重调整剂量，用药过程中严密观察患者的症状和体征。

ADR分级方面，136例痰热清注射液致ADR中绝大多数为一般的ADR，严重的ADR发生很少，而136例ADR中新的ADR占比超过20%。这可能与痰热清注射液旧版说明书不够完善有关。2013年版痰热清注射液说明书修订了“禁忌”项，新增“孕妇、24个月以下婴幼儿禁用”。临床医护人员应严格按2013年版说明书要求使用，对有药物过敏史或过敏体质的患者应避免使用，对24个月以下婴幼儿禁用，儿童慎用，并加强用药监测。

从表2可知，痰热清注射液致ADR涉及皮肤及其附件损害最多，占45.1%；其次为全身性损害，占19.5%；排第3位的是消化系统损害，占11.6%；造成循环系统、神经系统、呼吸系统等的损害均在10%以下。可见，痰热清注射液致ADR可能主要与过敏反应相关。据报道，痰热清注射液方中山羊角含有蛋白质等大分子，极可能成为抗原或半抗原，而金银花中的绿原酸、黄芩中的黄芩苷、熊胆粉中熊总胆酸、连翘中的连翘苷也是致敏性物质[8-10]。此外，与其他中药注射剂一样，痰热清注射液制剂过程中添加了增溶剂、稳定剂、着色剂等，且在进行化学合成过程中会产生杂质；同时，药物本身的氧化、还原、分解、聚合反应等都会形成杂质，上述种种物质都有可能成为过敏原，诱发各种类型的过敏反应[11]。因此，临床上要严格掌握痰热清注射液的相关适应证、禁忌证及用药注意事项等，加强输注过程中的监护，以避免或减少其过敏反应及其他ADR的发生，同时做好ADR发生时的应对和处理，从而确保临床安全、有效、合理用药。

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