肾移植患者环孢素A血药浓度与胱抑素C的相关性分析Δ

2014-12-03蒋艳邹素兰王明丽许贤林姜庆波吴萍陈荣苏州大学附属第三医院常州市第一人民医院药剂科江苏常州00苏州大学附属第三医院常州市第一人民医院泌尿外科江苏常州00苏州大学附属第三医院常州市第一人民医院检验科江苏常州00

中国药房 2014年6期

蒋艳，邹素兰，王明丽，许贤林，姜庆波，吴萍，陈荣（.苏州大学附属第三医院/常州市第一人民医院药剂科，江苏常州 00；.苏州大学附属第三医院/常州市第一人民医院泌尿外科，江苏常州 00；.苏州大学附属第三医院/常州市第一人民医院检验科，江苏常州 00）

环孢素A（CsA）作为强效免疫抑制剂，广泛用于肾移植术后的抗排斥反应，术后定期监测CsA血药浓度能有效防止排斥反应的发生。胱抑素C（CysC）是近年来用于评估肾小球滤过率（GFR）的新型内源性生物学标志，其敏感性和准确性优于血清肌酐（Scr）[1-3]，是一种理想的反映GFR的内源性标志物[4]。本文探讨肾移植患者术后不同时期的CsA血药浓度与CysC和Scr的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

来自我院肾移植手术后监测CsA血药浓度的118例随访患者，其中男性60例，女性58例，平均年龄为（42.39±11.84）岁，体质量为（61.28±9.37）kg。共监测307例次。术后采用常规三联免疫抑制剂方案，即：CsA+吗替麦考酚酯（MMF）+强的松。术后未发生移植肾功能延迟恢复（DGF），临床情况稳定，包括：无急性排斥反应，无发热感染症状，无CsA相关肾毒性。近期未使用大剂量糖皮质激素。

1.2 仪器与试剂

西门子公司的Viva-E药物浓度分析仪，相配套的Emit 2000环孢霉素特异性检测试剂（批号：6 R079 UL-D2）、特异性定标液（批号：6 R119 UL-D3）、样本前处理试剂（批号：6 R719 UL-D3）、全血质控（Los Osos，CA.93412，USA）；美国强生干化学全自动生化分析仪；日立7600-110 E全自动生化分析仪，CysC试剂盒购自上海景源医疗器械有限公司。

1.3 标本的采集与测定

晨起空腹抽取肘正中静脉血，置于乙二胺四乙酸二钾（EDTA-K2）抗凝管中，取全血测定CsA血药浓度；取血浆测定CysC和Scr，正常参考值范围分别是0～1.02mg/L（CysC）、44～144 μmol/L（Scr）。采用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率（Ccr），以此作为GFR的估计值。男性：Ccr＝（140－年龄）×体质量（kg）/0.815×Scr；女性：Ccr＝[（140－年龄）×体质量（kg）/0.815×Scr]×0.85。结果Ccr＞40ml/min。采集标本前3天内进行低蛋白饮食，避免剧烈运动。采用均相酶免疫分析法测定患者的CsA血药浓度，采用微粒子增强比浊法测定患者的CysC值，采用酶法测定Scr。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 术后不同时期CsA血药浓度与肾功能变化的对比和相关性分析

随着术后时间的延长，CsA血药浓度呈逐渐下降趋势，3个月内差异无统计学意义；第5组的CysC值与第1、4、7组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；第1组和第7组的Scr显著高于第2、3、4、5组。CysC值均高于正常参考值范围，而Scr均在正常范围内。各时间段，CsA浓度分别与CysC值、Scr的相关性比较，P值均大于0.05，差异无统计学意义，见表1。

2.2 不同药物浓度水平组血药浓度与肾功能指标的比较和相关性分析

根据现有数据，按CysC血药浓度水平分成1（≤100ng/ml）、2（＞100～150ng/ml）、3（＞150～200ng/ml）和 4（＞200 ng/ml）组，其中第4组的CysC与第1、2、3组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；各组之间的Scr差异无统计学意义。各血药浓度水平组，CsA浓度分别与CysC值、Scr的相关性比较，P值均大于0.05，差异无统计学意义，见表2。

表1 不同时间段CsA血药浓度与肾功能指标的比较及相关性分析（±s）Tab 1 Comparison and analysis of the correlation between blood concentration of CsAand renal function indexes among different period（s±s ）

组别1234567术后时间≤1月＞1～3月＞3～6月＞6～12月＞12～24月＞24～48月＞48月例次171922464638119 P2（C s A浓度-Sc r）0.390.160.220.500.950.940.63 C s A浓度，n g/m l 166.82±73.10158.82±49.78137.68±37.12126.94±33.15117.01±33.22110.28±30.9697.32±40.88 C y s C，m g/L 1.60±0.241.41±0.441.56±0.261.57±0.341.36±0.401.51±0.411.60±0.49 Sc r，μm o l/L 102.55±18.8987.03±13.2882.37±13.6189.05±12.6488.80±15.2994.99±24.9197.98±28.05 P1（C s A浓度-C y s C）0.540.130.550.210.330.510.14

表2 不同浓度组CsA血药浓度与肾功能指标的比较及相关性分析（±s）Tab 2 Comparison and analysis of the correlation between blood concentration of CsAand renal function indexes among different concentration group（s±s ）

组别P2（C s A浓度-Sc r）0.380.130.300.211234 C s A浓度，n g/m l≤100＞100～150＞150～200＞200例次1221304015 C y s C，m g/L 1.50±0.451.54±0.431.51±0.311.77±0.30 Sc r，μm o l/L 94.11±25.6592.63±20.1391.37±20.0098.75±22.82 P1（C s A浓度-C y s C）0.540.300.880.82

3 讨论

肾移植是肾病终末期患者最佳的治疗方法之一，科学、规律地术后随访，有助于及时发现移植肾的早期病变及危险因素，有利于提高移植肾的长期存活率。术后随访包括针对移植肾功能的评估、免疫抑制剂的监测以及对受者免疫状态的监测[5]。

肾功能的评估包括对肾小球滤过功能和肾小管分泌与重吸收功能的评估，其中对肾小球滤过功能的评估更为重要。GFR是反映肾脏滤过功能的一项重要指标，临床上常采用Scr、尿素氮（BUN）、β2微球蛋白（β2-MG）等来反映GFR，但影响他们的肾外因素很多，准确性较差。自1985年血清CysC被首次报道可作为评价肾小球滤过功能的指标以来，已有很多研究表明，在健康人或多种肾脏疾病患者中，血清CysC作为一种准确反映GFR的指标，其效能优于Scr[6-7]，能很好地替代Scr而成为一种新的理想的反映GFR的内源性标志物[1，8-10]。CysC是由122个氨基酸组成的低分子量非糖基碱性蛋白质，所有的有核细胞均可产生，生成速度和血浓度稳定，能自由通过肾小球滤过膜，几乎完全被肾小管重吸收且不被分泌，不受炎症、胆红素、溶血、甘油三酯的影响，并与性别、年龄、肌肉量无关[11]，且个体间变异较小[12]。

CsA是一种从真菌中得到的环状十一氨基酸多肽，它是一种强效免疫抑制剂，广泛应用于器官移植术后，尤其是肾移植术后的抗排斥反应[13]。在肾移植术后早期，其剂量不足会引起器官排斥，而剂量过大又会导致中毒反应，而两者很难从症状上区分。因此临床使用CsA时需对其血药浓度进行动态监测，及时调整用药剂量，以避免药物中毒和疗效不佳。文献[14-15]报道，肾移植患者使用抗排斥免疫抑制剂CsA，可使血清CysC的浓度增加，故使用CysC作为评价移植肾功能的参考指标时，应考虑免疫抑制剂的影响。Bökenkamp A等[16]报道提示免疫抑制剂是影响CysC的一个重要因素，因为所有肾移植患者术后均服用了CsA。另有一些研究表明，CsA对CysC的影响不大。由此可见，免疫抑制剂与CysC的相关性如何，国内外文献尚未有明确的结论[14]。

本试验首次考察了肾移植术后肾功能恢复稳定患者的免疫抑制剂CsA与肾功能指标CysC和Scr的相关性，在术后不同时间段，没有发现药物浓度的高低对CysC和Scr有显著性影响，与Risch L等[14]的研究结果是一致的。虽然在不同药物浓度水平组，浓度大于200 ng/ml组的CysC值与低浓度组差异有统计学意义，但这组病例数较其他组偏少，术后时间大多在1个月之内，Scr也略高于术后时间较长的病例，结合Pearson相关分析的结果，并不足以证明药物浓度与CysC存在正相关关系。

从现有的试验数据可以看出，随着术后时间的延长，CsA浓度会有显著性差异，而CysC和Scr在恢复正常后即保持在比较稳定的状态，差异较小。肾移植术后在移植肾功能恢复正常功能后，按健康人的评价标准，肾移植患者的Scr均在正常范围内，而CysC大多数高于正常范围上限。笔者认为对于肾移植患者，可设立特定的参考值范围，正常范围的上限可适当较普通健康人的宽。具体数值有待更多的试验数据和进一步的临床观察。

本文的缺憾是采集数据的时间有限，采集人群样本量不够大，可能导致结果与有些文献不一致，故免疫抑制剂的血药浓度对肾功能指标的影响程度还有待更深入的观察研究。

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