阿托伐他汀致转氨酶异常升高的主动监测研究

裴 斐，陈 超，郭代红(解放军总医院药品保障中心，北京 100853）

阿托伐他汀是一种新型的HMG-CoA还原酶抑制剂，具有同时降低胆固醇、低密度脂蛋白及三酰甘油的作用，具备降脂作用强、维持时间长等优点，已被广泛用于心脑血管病的预防和治疗，连续10年位列全球药品销量第一。随着临床的广泛应用，其药品不良反应尤其是导致转氨酶异常的报道也日趋增多[1]，本文利用我院自主研发的住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统[2-3]，开展对住院患者口服阿托伐他汀片导致肝脏转氨酶异常升高的主动监测研究，为药品安全风险防范中的重点监测工作方向提供思路和参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

依托于医院信息系统的住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统，回顾性随机调取2013年4月1日至2013年6月1日期间解放军总医院的住院患者。通过住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统的主动监测结果，由专职临床药师和药品不良反应专职人员结合临床药学工作站，综合评价患者的个体化情况，对住院患者服用阿托伐他汀后发生的转氨酶异常升高情况进行关联性评价。

1.2 阿托伐他汀致转氨酶异常升高主动监测的事件配置器参数设置

根据阿托伐他汀钙片（立普妥）的说明书，该药引起的肝损害主要表现为肝胆异常，包括肝转氨酶升高、药物性肝炎和肝损害。其中，肝转氨酶升高常为一过性、可逆性，对于转氨酶持续升高超过正常值3倍以上，应立即停药，必要时给予保肝药物治疗。及早发现、及时停药是防止阿托伐他汀相关性肝损害的关键。因此，配置器的参数选择为入院时转氨酶正常，用药后升高至正常值上限2倍以上的患者，与此同时，临床药师可在转氨酶升高至停药标准前，通过主动监测系统的病例预警进行有效干预，临床药师结合该患者的转氨酶进展情况，积极评估该患者继续用药以及保肝治疗的必要性。详见图1。

图1 阿托伐他汀导致转氨酶异常升高主动监测的事件配置器Fig 1 The event configurator of abnormally elevated transaminase caused by atorvastatin

1.3 病例入选标准

所有患者服用阿托伐他汀钙片（立普妥）；年龄≥18岁；临床资料及用药医嘱完整、准确、可靠。

1.4 病例排除标准

排除基础疾病为不同程度的肝功能不全患者，即入院诊断中包括肝功能不全、肝功能衰竭的住院患者；在整个住院期间血生化检测只有1次的患者。

2 结果

2.1 病例筛查结果

应用住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统，回顾性调取2013年4月1日至2013年6月1日期间口服阿托伐他汀的所有病例，共1181名住院患者（1215例次）。按照病例排除标准共排除病例982例次，实际筛查病例233例次。其中，男性患者160例次，女性患者73例次。233例次患者的平均年龄为（65.46±13.72）岁，详见表1。

表1 233例次患者的年龄分布Tab 1 Age distribution of 233 patients

2.2 病例再评价结果

按照事件配置器参数标准，该系统对233例次入院病例的阳性预警病例为26例，依托住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统自动提取HIS系统中26例阳性预警病例患者用药医嘱、合并用药、检验指标变化情况，由专职临床药师和专职药品不良反应监测人员的关联性评价结果为：很可能2例，可能15例，可能无关9例，人工再评价后的实际阳性病例为17例次（其中男性12例次，女性5例次），住院患者口服阿托伐他汀后导致转氨酶异常升高的主动监测的预警阳性率为65.38%（17/26），实际阳性发生率为1.40%（17/1215），详见图2。

阿托伐他汀在临床的常用剂量为20 mg，结合患者的个体情况，对233例次的病例进行剂量分析，发现20 mg剂量组有202例次，17例阳性病例中也以20 mg剂量组为主。但是人工关联性评价结果为很可能的病例均为40 mg剂量组。详见表2。继续对26例阳性预警病例进行分析，结果表明

表2 233例次预警病例的关联性评价结果.例Tab 2 Results of relevance evaluation of 233 warning cases. case

在服用阿托伐他汀期间，合并其他药物品种数量较多（包括临时用药），详见表3。

3 讨论

3.1 转氨酶异常升高与患者性别以及合并用药的关联性

转氨酶异常升高是他汀类药物主要的不良反应之一[4-5]。本研究结果显示该不良反应的发生率在男女性别中有一定的差异，实际筛查病例233例次，其中，男性患者160例次，占68.67%，17例次的阳性病例中男性12例次[5]，占70.59%。

表3 26例阳性预警病例的合并用药情况.例Tab 3 Drug combination of 26 positive warning cases. case

大规模实验表明，服用他汀类药物引起肝脏转氨酶升高呈剂量相关性[6]。本研究中233例次预警病例40 mg剂量组有21例次，阳性病例4例次，占19.05%，20 mg剂量组有202例次，阳性病例11例次，占5.45%，所得结果与大规模的临床研究基本相符。

本研究也发现，阿托伐他汀所致转氨酶异常升高的17例次病例中，患者的年龄均在30岁以上。其中，51 ～ 60岁组所占比例最大，为6例次，占35.29%；大于60岁组为7例次，占41.18%；年龄大于50岁组，合计共占76.47%。所得结果与文献[6]研究结论类似。分析原因应为老年人的代谢分解与解毒能力较年轻人明显降低，易受到药物的损害；同时，机体自身调节和免疫功能也降低，影响药物代谢；肝药酶合成减少，血浆半衰期延长，易导致药品不良反应的发生；另外，老年患者合并用药多也是导致不良反应发生的重要因素。

3.2 系统的监测结果与药品说明书结果的差异分析

通过本系统的主动预警与人工筛查相结合，住院患者口服阿托伐他汀后导致转氨酶异常升高的主动监测的实际阳性发生率为1.40%，高于阿托伐他汀（立普妥）说明书中转氨酶升高的比例（0.4%），可能与本研究中剔除病例较多有关。本研究抽取的1181名住院患者（1215例次）中剔除病例982例次，实际筛查病例233例次，实际筛查病例数量远少于剔除样本数量，造成分析实际筛查病例的结果未能真实的反应全部抽取病例的实际情况。当然也不排除阿托伐他汀导致的转氨酶异常升高的实际发生率高于药品说明书中发生率的情况。

总之，阿托伐他汀作为目前临床最常用的基本药物之一，临床药师应关注其常见不良反应和严重的不良反应（如横纹肌溶解症）的发生，对于可能导致停药的转氨酶异常升高也应密切关注。住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统可有效的对阿托伐他汀导致的转氨酶异常升高进行预警，不失为临床药师开展临床实践工作的得力助手。