万古霉素相关肾毒性的主动监测研究

朱 曼，陈 超，郭代红（解放军总医院药品保障中心，北京 100853）

随着2011年新版《药品不良反应报告和监测管理办法》的发布，我国药品安全风险监管中心已由信息采集转向技术评估，其中“重点监测”作为法规性文件的新增章节对该项工作的深入开展提出了要求。我院基于良好的医院信息系统运行环境，设计开发了住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统[1-2]，旨在利用计算机辅助筛查、评估以及药品不良事件的自动监测、辅助评估技术，节省监测资源、提高监测效率。鉴于药品不良事件可累及多个器官、系统，本研究选择了具有代表意义、临床关注度高、实验室检查及检验指标稳定、相对特异的“肾损伤”为研究切入点。同时，鉴于万古霉素为甲氧西林金黄色葡萄球菌、青霉素耐药肺炎链球菌和氨苄西林耐药肠球菌等所致重症感染的首选治疗药物，且该药物应用期间的肾损伤风险为临床关注的重点，研究的目标药物选择为万古霉素。本研究拟通过基于住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统，开展住院患者万古霉素肾毒性的主动监测研究，为药品安全风险防范中的重点监测工作方向提供思路和参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

依托于医院信息系统的住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统，回顾性随机调取2012年10月1日至2013年8月27日期间解放军总医院的住院患者。通过查阅国内外文献设置万古霉素肾毒性主动监测的事件配置器标准，基于住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统的主动监测结果，由专职临床药师和药品不良反应监测人员结合临床药学工作站，综合评价患者的个体化情况，对住院患者应用万古霉素期间发生肾毒性的情况进行药品不良事件的关联性评价。

1.2 万古霉素肾毒性主动监测的事件配置器参数设置

基于查阅的国内外文献对于药源性肾毒性的定义、临床特点、《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》[3]、万古霉素临床应用中国专家共识[4]、注射用盐酸万古霉素说明书等资料，

由专职临床药师与药品不良反应专职人员共同设定万古霉素肾毒性主动监测的事件配置器参数，包括病例入选标准、病例排除标准、肾毒性的筛选标准和肾毒性严重程度分层共4项，详见图1。

图1 万古霉素肾毒性主动监测的事件配置器Fig 1 The event configurator of vancomycin-related nephrotoxicity

1.2.1 病例入选标准 经静脉途径使用注射用盐酸万古霉素（稳可信）；年龄≥18岁；临床资料及用药医嘱完整、准确、可靠。

1.2.2 病例排除标准 排除基础疾病为不同程度的肾功能不全患者，即入院诊断中包括肾功能不全、肾功能衰竭、氮质血症、尿毒症期等词段的住院患者。

1.2.3 万古霉素肾毒性的筛选标准 《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》[3]对万古霉素肾毒性的定义为：患者应用万古霉素数日后，有多次（至少连续2 ～ 3次）明确的血清肌酐值升高（与基线值相比增高0.5 mg·mL-1或 ＞ 50%，以幅度大为准），且没有其他解释原因，可认定为万古霉素肾毒性。鉴于临床实际应用万古霉素期间，对住院患者肌酐的实际监测频率和数量不一，使用住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统主动监测万古霉素应用期间的肾毒性标准设置为血肌酐≥133 μmol·L-1或血肌酐较基线值增加44.2 μmol·L-1或血肌酐较基线值增加50%者均纳入阳性报警病例。

1.2.4 万古霉素肾毒性严重程度分层 参照我国1992年6月中华内科杂志编委会肾病专业组制定的肾功能不全分期标准[5]，将其分为4期，分别为肾功能不全代偿期、肾功能不全失代偿期、肾衰竭期、肾衰竭终末期。血清肌酐分别为133 ～ 177 μmol·L-1、178 ～441 μmol·L-1、442 ～ 706 μmol·L-1和 ≥707 μmol·L-1。

1.3 统计学处理

采用CHISS统计学软件，对各组间数据进行卡方检验，检验水准α = 0.05。

2 结果

2.1 病例筛查结果

应用住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统，回顾性随机调取解放军总医院2012年10月1日至2013年8月27日期间经静脉途径应用盐酸万古霉素的病例，共565名住院患者（960例次）。按照病例排除标准共排除病例341例次，实际筛查病例619例次，其中男性患者300例次，女性患者319例次。619例次患者的平均年龄为（51.89 ± 16.50）岁，年龄分布情况详见表1。

表1 619例患者的年龄分布Tab 1 The age distribution of 619 patients

2.2 万古霉素肾毒性主动监测阳性预警病例的再评价结果

按照事件配置器参数标准，住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统对619例次入院病例的阳性预警病例为10例，其中排除1例为系统对同一患者的重复计算，系统提示的阳性预警病例为9例。对9例阳性预警病例，依托住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统提供的患者用药医嘱、合并用药、检验指标变化情况结合临床药学工作站，由专职临床药师和专职药品不良反应监测人员进行关联性评价，结果显示：很可能2例，可能2例，可能无关5例。人工再评价后的实际阳性病例为4例次，住院患者万古霉素肾毒性主动监测的阳性预警率为0.65%。详见图2。

图2 住院患者万古霉素肾毒性主动监测结果Fig 2 The active surveillance results of vancomycin-related nephrotoxicity in inpatients

该系统筛查的9例阳性预警病例中，以血肌酐≥ 133 μmol·L-1为筛查标准的为5例，以血肌酐较基线值增加50%或增加44.2 μmol·L-1为筛查标准的均分别为2例次，详见表2。

表2 9例阳性预警病例的关联性评价结果.例Tab 2 The relevance evaluation of 9 positive warning cases. case

3 讨论

3.1 事件配置器参数设置为主动监测研究中的关键要素

本研究中药品不良事件和目标药物的选取分别选择了“肾毒性”和“万古霉素”，结果表明对于不同目标药物的某一药品不良事件的筛查，事件配置器参数的设置至关重要。本研究中对于病例排除标准的设定，排除了基础疾病已存在肾功能不全的病例，以排除在后续关联性评价中原发疾病对药品不良事件判定的干扰。此外，在肾毒性的筛选标准中，对文献提及的万古霉素肾毒性定义标准适当放宽，主要是考虑到临床实际对肌酐等指标的监测频率和数量不能完全达到肾毒性定义中的理想需求，过于严格的筛选标准可能导致部分可能的阳性预警病例未被系统报警提示。从住院患者万古霉素肾毒性主动监测的阳性预警率（0.65%）来看，此次经人工再次评价后的阳性预警率与注射用盐酸万古霉素（稳可信）说明书提及的该药物导致的“肌酐、BUN升高发生率为0.1% ～2%、急性肾功能不全发生率为0.5%”基本相符。

3.2 效果验证提示系统具有较好的监测效能，推广使用过程中应个体化调整参数

文献表明药源性肾毒性的临床表现多样、机理复杂，特别是体现在实验室指标的变化中，除血肌酐、尿素氮等指标外，还可能涉及蛋白尿、血尿以及发热、药疹、血白细胞计数改变等全身反应[6-8]。本研究应用的住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统，是依托于我院运行良好的“军卫1号”医院信息系统，采用触发器技术原理，设计开发完成。根据不同药品不良事件的特点，利用计算机辅助筛查，实现了对重点品种的主动监测，节省了人力资源，提高了监测效率。值得注意的是，在实际应用中应针对不同目标药物和药品不良事件，设置可操作性强的事件配置器参数。