1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的生产与工艺进展

蔡华，蔡继权

（1. 雅培-眼力健（杭州）制药有限公司，浙江 杭州310018；2. 浙江省传化专用化学品研究院，浙江 杭州311200）

1，2-苯并异噻唑啉-3-酮 （1.2-Benzisothia zolin-3-one，简称BIT）具有突出的抑制真菌、霉菌、细菌和藻类等微生物滋生的作用，是重要的新型工业杀菌、防霉、防腐剂。 BIT 无刺激性，大白鼠急性经口LD50为1400 mg／Kg，属低毒性，也未发现其致癌、致畸、致突变性。BIT 在广泛的pH 值和200 ℃温度下杀菌效果不变，具有良好的稳定性。BIT 使用方便，生产中不需特殊设备即可直接添加，对金属无腐蚀，在土壤中半衰期小于24 h，不会在水生生物体内聚积。 BIT 已被欧美、日本等发达国家广泛应用于各种工业产品的防腐防霉。 专家预测，仅在造纸、 乳胶漆行业中，全球每年的BIT 需求就超过4000 t 。 BIT 的工业生产和绿色环保合成工艺越来越受到重视。 本文阐述BIT的工业生产与提纯、 操作要点和合成工艺路线新进展。

1 1，2-苯并异噻唑啉-3-酮工业生产工艺路线

1.1 制取主要原料2，2′- 二硫代二苯甲酸反应式

1，2-苯并异噻唑啉-3-酮生产主要原料2，2′- 二硫代二苯甲酸除了作生产BIT 的主要原料外，还是许多重要药品的中间体。

①多硫化反应：

②重氮化反应：

③二硫化反应：

④酸化反应：

⑤氨溶反应：

⑥中和反应：

1.2 制取1，2-苯并异噻唑啉-3-酮（BIT）主要反应式

①酰氯化反应：

②溴化反应：

③氨溶反应：

1.3 主要原料2，2′- 二硫代二苯甲酸制取工艺与控制要点

工艺过程： 将配制好冷却至0 ～5 ℃的亚硝酸钠溶液缓缓加入重氮化釜中进行重氮化反应（0～5 ℃，20 ～30 min ，淀粉-碘化钾试纸变兰为终点），生成的重氮盐溶液以一定速度加到二硫化反应釜中进行二硫化反应 （投重氮盐溶液0 ～5℃，30 min；脱氮气逐渐升温到常温，1.5 ～2 h），则生成二酸钠料液。再将该料液经酸化、脱硫化氢（80 ～90 ℃，1 h）、氨溶（终点为pH 值8 ～9）后置于釜底过滤器中（终点为滤液pH 值6 ～7），滤去废渣，液体用真空吸回二硫化反应釜，经盐酸中和（终点为刚果红试纸变色）成二酸，送至离心机脱水，滤饼送烘房干燥（烘房温度100 ± 10 ℃，二酸含水率≤0.5%），粉碎（细度40 目通过）后供合成1，2-苯并异噻唑啉-3-酮工段用。

控制要点：严格控制投料比。当投入的邻氨基苯甲酸含量以及其它原料含量变化时，则应按比例作相应的调整。在重氮化反应中，应严格控制反应在0 ～5 ℃以内进行，当温度高至5 ℃时应暂停加入亚硝酸钠，必要时可投入碎冰降温，待温度降至5 ℃以下时，再加入亚硝酸钠，反应时间控制在0.5 h 以内。 亚硝酸钠加入量以淀粉-碘化钾试纸变兰为终点。 如配制好的亚硝酸钠溶液已用完，试纸尚未变色，则可补加适量的亚硝酸钠溶液；如试纸变兰而亚硝酸钠尚未加完，则可停止加入，弃去余液。亚硝酸钠极易氧化，必须随配随用，不许隔班配制。 严格控制二硫化反应温度在0 ～5 ℃范围，重氮化投料期间要密切注意锅内情况，若出现涨锅可暂停加入重氮盐。

1.4 传统1，2-苯并异噻唑啉-3-酮制备工艺与操作要点

酰氯化反应：①投料：二酸、氯化亚砜、苯及催化剂；②反应温度：物料沸腾回流；③反应终点：物料液相清澈，固体颗粒迅速沉降，氯化氢和二氧化硫逸出较少。流程：苯自高位计量槽流入BIT 反应釜，向釜中加入“二酸”及催化剂，并由氯化亚砜计量槽加入氯化亚砜后，加热物料进行酰氯化反应。反应结束后冷却至常温，加适量溴进行溴化反应；然后自氨水高位槽中加入适量氨水进行环化反应。反应结束后蒸脱溶剂，料液成盐后经过热过滤器过滤后放入结晶桶，用盐酸中和成微酸性，冷却，结晶，过滤，得BIT 产品。酰氯化反应时逸出的氯化氢和二氧化硫混合气体经冷疑器导出至水冲泵系统吸收，所得吸收液经碱液中和后排放。

溴化反应： ①投料：溴；②反应温度：常温（＜20 ℃）；③反应时间：10 ～15 min。

环化反应： ①投料：氨水；②反应温度：60 ～70 ℃； ③反应时间：30 min； ④物料pH 值：始终≥8。

蒸苯：①温度：75 ～85 ℃；②时间：约1 h；③蒸馏结束物料pH 值≥8。蒸脱苯时，苯与水的混合气体经冷疑器冷凝后，由分液器初步分层，苯层依次进入酸洗槽和水洗槽进行洗涤、沉降、分离操作，苯洗涤后呈中性或微碱性。苯脱水要求达到清澈透明。 所得回收苯在苯储槽中经氯化钙干燥后回用。

成盐：①投料：液碱；②反应时间：10 min；中和：加盐酸至pH 为4 ～5。

成品干燥：①温度：80 ～90 ℃；②含水量：＜1%。

操作要点：

①保证“二酸”和氯化亚砜及催化剂的投料比。氯化亚砜不足，使反应不完全；过多，使副反应增加且氨水消耗增加。 如投入的“二酸”量有变化，则氯化亚砜用量及催化剂用量比例要相应地变化。

②酰化反应时间：以达到反应终点为标准，在以上投料比的情况下，大约需1 h 左右。

③保证环化反应期间的pH 值。 如发现pH＜8，可补加氨水。

④防止苯的流失。因为苯为易燃有毒化学品，它的流失有可能带来火灾的危险，故在操作输送时不允许流失。蒸馏苯时要全部蒸馏干净，在洗涤时要沉降充分，仔细分离，以免将苯带入废水，威胁安全。

⑤保证苯的脱水质量。 酰氯化反应用无水操作系统，故回收的苯应基本无水，否则将影响酰氯化效果。为此，苯的洗涤、沉降和分离操作，要尽量避免带水相。

⑥原料溴和氯化亚砜在搬运、加料时，必须十分小心，不得打破、泄漏，空瓶也不准随地乱放，应集中存放。

2 1，2-苯并异噻唑啉-3-酮合成工艺新进展

1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的生产工艺路线都以“二酸”（2，2′- 二硫代二苯甲酸）为起始原料，以化学法使“二酸”中的-s--s--键断裂，然后在NH3存在下闭合环化生成。

2，2′- 二硫代二苯甲酸合成路线主要有3条[1]：一是从邻氨基苯甲酸出发，通过重氮化，然后再用多硫化钠硫化得到目标产物； 二是从邻氨基苯甲酸出发通过重氮化，然后与SO2反应得到目标产物； 三是由邻氯苯甲酸出发通过硫化得到目标产物。 杭州市化工研究院贺贤璋在《2，2＇- 二硫代二苯甲酸的制备》一文中认为：第三条路线虽然起始原材料价格较低，但由于分离上的难度，很难实现工业化。 第一和第二条合成路线最终产品的分离、纯化都比较容易实现工业化，但第二条路线采用了SO2气体，必须建立一套用于吸收过量未反应的SO2气体的吸收装置而增加投资与生产成本，因此采用第一条合成路线较为合理[1]。但据上海桑迪精细化工研究所有限公司、上海桑迪精细化工有限公司倪越、马晨晓、赵俊、严万春等人报道[2，3]，他们研究的却正是第二条工艺路线。

2.1 2，2′- 二硫代二苯甲酰氯溴化再氨溶法合成

浙江省化工研究院张瀚、徐孺牛等人成功地运用该法合成了BIT，并经多次条件优化实现了工业生产[4]。 该合成路线即前2 所述BIT 的传统生产工艺路线，也是BIT 工业生产的最常见方法，已被国内广泛应用于工业生产。 其合成路线相对简单，分离容易，成品纯度较高，合成总收率较高，可达60%～70%，缺点是需使用溴，操作工艺要求苛刻，投资较大，设备腐蚀较严重，废水较多。

2.2 先制2，2′-二硫代二苯甲酰胺再溴化碱析法合成

使用该合成工艺路线先用2，2′-二硫代二苯甲酰氯制取中间体2，2′-二硫代二苯甲酰胺，再溴化碱析，合成总收率约为40%～50%。 该法优点为产品纯度较高，缺点是需使用溴，操作条件较差，中间体二硫化二苯甲酰胺需要干燥，投资大，设备腐蚀严重，操作周期长，因此工业化生产通常较少采用该合成工艺路线。 但由于多步合成能够尽可能提高产物纯度，所以该法经常被应用于实验室中合成BIT[5]。

2.3 在2，2′-二硫代二苯甲酰氯的氨水溶液中通氯气法合成

据上海桑迪精细化工有限公司倪越、马晨晓、赵俊、严万春等人报道[2，3]，他们的合成工艺是：在装有机械搅拌、温度计和脱气装置的四口瓶中，加入20%氨水1000 g 和上一批硫化二苯甲酰氯，先通入82 g 氯气，保持温度在30 ～40 ℃0.5 h后，脱除多余氨，并用液碱调节溶液pH 值到11 ～l2，冷冻结晶，得BIT 钠盐（淡黄色）。 将此钠盐溶解于1500 mL 水中，加15 g 活性炭，加热脱色后，用硫酸中和至pH 值为4 ～5，析出BIT 原药，过滤、 洗涤，即得类白色产品245 g，其纯度为98.5%（HPLC），熔点为156 ～157 ℃，收率75%。该路线产率较高，反应过程可以连续进行，也非常适合于工业生产，但其需使用氯气，相对于溴会给操作过程带来更大的危险性和难度，且对设备的腐蚀较上述2 种方法更为严重，因此并没有被广泛采用。

2.4 在2，2′-二硫代二苯甲酰氯的氨溶液中通空气法合成[6]

江苏省大丰市天生药业有限公司陈天生等人申请的中国发明专利CN101570519A 仍以2，2′-二硫二苯甲酸为起始原料，在溶剂（如四氯化碳、甲苯、氯化苯、三氯甲烷等）和有机碱催化剂（如二甲基甲酰胺、三乙胺、二异丙胺、吡啶、喹啉等）存在下，使用氯化亚砜氯化得到2，2′- 二硫二苯甲酰氯，再蒸除过量的氯化亚砜，后加入氨水中，并向反应液中通入空气岐化进而环化一步合成1，2-苯并异噻唑啉-3-酮（BIT）；接着加碱成盐，冷却析晶，分离、溶解，加酸析出，离心，水洗，甩干而得成品。 与上述路线相比，该法不必使用溴，生产过程清洁无污染，解决了BIT 传统生产方法中需使用卤素的问题，提供了一种工艺简单、成本更低、 收率相当的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的制备方法，具有较好的工业化生产应用前景。

2.5 用BTC 替代氯化亚砜等进行酰氯化再在氨溶液中通空气法合成[7]

杭州职业技术学院童国通和浙江工业大学化学工程与材料学院翁建全以2，2′- 二硫代苯甲酸为原料，用BTC 即双（三氯甲基）碳酸酯代替氯化亚砜等进行酰氯化，且在氨溶液中通空气代替氯气进行歧化环合、酸化析晶进而制得BIT 产品。该合成方法既避免了剧毒化学品氯气的使用，也较好地解决了硫磷副产化合物对环境的污染问题，符合绿色化学与清洁生产要求，反应过程条件温和，操作方便，是符合绿色环保可持续发展的BIT工业生产方法之一。

3 结论

本文阐述了以邻氨基苯甲酸、亚硝酸钠、硫化钠、 硫磺等为原料进行重氮化和二硫化反应合成制得并经酸化、氨溶、中和等工艺提纯制得2，2′-二硫代二苯甲酸，再经酰氯化、溴化、环合制取1，2-苯并异噻唑啉-3-酮产品的传统反应路线、 工艺指标、操作要点、操作步骤和安全生产注意事项，介绍了其合成工艺路线和最新进展，提供了1，2-苯并异噻唑啉-3-酮绿色环保的工业生产方法。

[1]贺贤璋.2，2＇-二硫代二苯甲酸的制备[J]. 杭州化工，2000，30 （2）：14-18.

[2]倪越，严万春，耿金懿，等.新工业防霉杀菌剂1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的研制[J].精细与专用化学品，2004，12（20）：21-22.

[3]马晨晓，严万春，石杜风，等.新型工业杀菌剂1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的研制 [C]. 2003ˊ全国首届防霉、防腐剂技术研讨及产品交流会资料，125-127.

[4]张瀚，张书成，陈愉江，等.杀菌防腐剂1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的合成及应用 [J]. 精细化工，1990，7（2）：61-64.

[5]杨俊伟，张可青，李辉，等.苯并异噻唑啉酮类化合物的性质及合成进展[J]. 精细与专用化学品，2013，21（3）：41-45.

[6]陈天生，葛友忠，孙勇.1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的制备方法：中国，101570519A[P]. 2009-11-04.

[7]童国通，翁建全.抑菌剂1，2-苯并异噻唑啉-3-酮（BIT）的合成研究[J].化学世界，2013，（4）：231-232，236，240.