西格列汀对糖尿病合并动脉粥样硬化患者的治疗作用

2014-11-22毛艳玲林毅辉彭雪峰

黑龙江医药科学 2014年5期

毛艳玲，林毅辉，彭雪峰，何芳

（福建医科大学附属泉州市第一医院内分泌代谢科，福建泉州 362018）

近年来针对糖尿病血管病变的研究进展很多，阻止或延缓动脉粥样硬化的进展仍是目前世界范围的一个难题。致糖尿病患者动脉粥样硬（atherosclerosis，AS）损害的潜在机制仍不完全清楚；因此，在降糖同时兼顾抗动脉硬化的药物应用于临床已成为趋势；故我们对初次诊断为单纯糖尿病及合并颈动脉粥样硬化患者服用西格列汀前后进行如下研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选患者均为2011-03～2013-06在泉州市第一医院内分泌科门诊及住院行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）及胰岛素、C肽激发试验初诊为T2DM 患者，共90例，均符合1999年WHO 的T2DM 诊断标准。其中男46例，女44例；年龄45.0～55.1岁，平均（50.77±12.54）岁，体重指数（BMI）25.9～32.3kg／m2，平均（29.8±0.7）kg／m2；无基础疾病，血压、肝肾功能均在正常范围，入选前均未治疗。根据颈动脉彩超结果，分为两组：单纯糖尿病组（I组）59例，男30例，女29例，平均年龄（50.61±12.61）岁；糖尿病合并颈动脉粥样硬化组（II组）31例，男16例，女15例，平均年龄（51.01±10.17）岁。两组性别及年龄差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 方法

患者经糖尿病宣教后，均给予糖尿病饮食及适当运动锻炼，同时给予西格列汀（杭州默沙东制药有限公司生产）100mg、1次／d口服，共治疗随访6个月。观察指标：通过内分泌科门诊复诊获得患者资料；随访时间6个月，观察比较治疗前后胰岛素（INS）及CRP、糖基化血红蛋白水平（HbA1C），并采用逆转录多聚酶链反应（RT-PCR）方法检测静脉血中MCP-1、VCAM-1 mRNA 表达水平的变化；同时观察记录治疗期间的不良反应。

1.3 统计学方法

2 结果

初诊的T2DM 患者治疗前后的各项指标的检测结果比较：见表1～3；采用RT-PCR 方法检测治疗前后两组患者静脉血中MCP-1、VCAM-1mRNA 表达水平的变化。治疗期间，两组均未出现显著地低血糖、消化道症状及肝肾功能异常等不良反应。见表4～5。

表1 药物治疗前后I组病人治疗前后空腹INS及HbA1C变化比较（±s）

注：治疗后与治疗前比较▲P＜0.05。

表2 药物治疗前后II组病人治疗前后空腹INS及HbA1C水平变化比较（±s）

注：治疗后与治疗前比较▲P＜0.05。

表3 药物治疗前后I组及II组病人治疗前后CRP水平变化比较（±s）

注：治疗后与治疗前比较▲P＜0.05；两组同期比较●P＜0.05，※ P＜0.01。

表4 药物治疗前后各组病人静脉血中MCP-1mRNA表达水平变化比较（±s）

注：治疗后与治疗前比较▲P＜0.05；两组同期比较●P＜0.05，※ P＜0.01。

表5 药物干预前后各组病人静脉血中VCAM-1mRNA表达水平变化比较（±s）

注：治疗后与治疗前比较▲P＜0.01；两组同期比较●P＜0.05，※ P＜0.01。

3 讨论

2010年中国疾控中心慢病中心等多家机构共同进行的“中国慢病监测及糖尿病专题调查”报告中显示，中国成年人口中（18岁及以上）糖尿病发病率为9.7%，大于60岁的老年人患病率高达19.6%，中国成年糖尿病患者约有9700万人［1］。心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）仍然是糖尿病患者的主要死亡原因，约占其总死亡率的70%～75%，且糖尿病患者的临床表现更隐蔽不典型。因此，CVD 的防治已成为全球医药学界及全社会共同关注的重要研究领域。尽管近年来针对糖尿病血管病变的研究进展很多，但阻止或延缓动脉粥样硬化的进展仍是目前世界范围的一个难题。传统降糖药物降糖效果虽然得到肯定，但阻止动脉硬化的作用却少之又少。

目前，已越来越清楚的认识到炎症是AS及并发症的根源，不再被认为AS是单纯血脂紊乱。炎症过程的许多机制及调节因子已被认识，其中Hs-CRP是最重要的炎性因子。CRP可促进培养VECs ET-1、PAI-1、CD40及VCAM-1、ICAM-1、E选择素、MCP-1表达，抑制内皮依赖的NO释放，并有研究表明，CRP能激活调节炎症因子基因转录的NF-κB，从而促进AS。总之，炎症参与了粥样斑块形成、进展及斑块破裂的全过程，炎症调节子不仅作为一种生物因子参与AS 形成，而且也是冠脉综合征风险的独立预测因子［2］。

西格列汀是第一个上市的DPP-4抑制剂，它是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，阻止DPP-4水解肠促胰岛激素，进而提高活性形式的GLP-1和GIP 的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式改善胰岛细胞功能［3］，促进胰岛素释放，降低胰高糖素水平［3］；西格列汀对于2型糖尿病患者，可通过促使胰岛素和胰高糖素水平的变化，进而降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）、空腹血糖和餐后血糖水平，且与安慰剂组相比无明显的不良反应［5，6］；西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-4密切相关的DPP-8或DPP-9；同时既往研究表明，西格列汀可减轻心肌纤维化，同时科减少心肌细胞的凋亡［7］。

从本研究中可以看出，西格列汀在降糖的同时，可以降低CRP 水平，以及MCP-1、VCMA-1mRNA 表达水平。从而可以推断，西格列汀在降糖的同时，可以起到抗动脉硬化的作用。西格列汀对糖尿病冠心病保护作用机制研究国外较少，国内鲜有，本实验旨在研究通过西格列汀治疗前后，糖尿病患者糖基化血红蛋白、胰岛素、CRP4水平的变化，以及治疗前后静脉血中MCP-1、VCAM-1的mRNA 表达情况。从而进一步研究西格列汀对糖尿病及合并动脉粥样硬化患者的血管保护作用，为长期为此困惑的临床医生找到一种新途经，大大降低心血管事件的发生，减少糖尿病CVD 患者痛苦，为国家社会节约大量经济支出。

尽管近年来针对糖尿病血管病变的研究进展很多，阻止或延缓动脉粥样硬化的进展仍是目前世界范围的一个难题。致糖尿病患者动脉粥样硬（atherosclerosis，AS）损害的潜在机制仍不完全清楚；因此，在降糖同时兼顾抗动脉硬化的药物应用于临床已成为趋势；故我们对初次诊断为单纯糖尿病及合并颈动脉粥样硬化患者服用西格列汀前后进行如下研究分析。

［1］Yang W，Lu J，Weng J，et a1.Prevalence of diabetes among men and women in China［J］.N Ensl J Med，2010，362（12）：1090-1101

［2］Adamopoulos S，Parissis J，Kroupis C，et al.Physical training reduces peripheral markers of inflammation in patients with chronic heart failure［J］.Eur Heart J，2001，22（9）：791-797

［3］Pacini G，Tufa A.Improved meal—related insulin processing contributes to the enhancement of B-cell function by the DPP-4 inhibitor vildagllptin in patients type 2diabetes［J］.Horm MetabRes，2007，39（11）：826-829

［4］Raz I，Hanefeld M，Xu L，et a1.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2diabetes mellitus［J］.Diabetologia，2006，49（11）：2564-2571

［5］Nauck MA，Meininger G，Sheng D，et a1.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4inhibitor，sitagliptin，compared with the sullhonylurea，glipizide，in patients with type 2diabetes inadequately controlled on mefformin alone：a randomized double·blind，non—inferiority trial［J］.Diabetes Obes Metab，2007，9（2）：194-205

［6］戈慧颖，丛丽.二肽基肽酶一4抑制剂在2型糖尿病治疗中的研究进展［J］.中国医师进修杂志，2013，36（31）：73-75

［7］Lenski M，Kazal A，Marx N，et a1.Effects of DPP-4inhibition on cardiac metabohsm and function in mice［J］.J Mol Cell Cardiol，2011，51（6）：906-918