老年糖尿病合并高血压患者血清内脂素与一氧化氮、一氧化氮合酶的关系

岳 伟，崔秋子，田 雪，王艳龄，刘立先，柴国禄

（1.佳木斯市骨科医院内科，黑龙江 佳木斯 154002；2.佳木斯大学第五临床医院内分泌科，黑龙江 佳木斯 154002）

老年糖尿病（DM）合并高血压（HT）的发病机理至今尚不十分清楚，本研究测定了合并HT 老年DM 患者和血压正常老年DM 患者血清内脂素（visfatin），一氧化氮（NO）、一氧化氮合（NOS）酶水平。探讨它们在老年DM 合并HT 发病中的可能作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

老年2型DM 患者120例，均符合世界卫生组织1999年糖尿病诊断标准和2010年中国高血压防治指南高血压诊断标准。其中合并HT组60例，男30例，女30例，年龄61～86岁，平均（67.91±9.67）岁。血压正常组60例，男30例，女30例，年龄61～89岁，平均（68.57±9.94）岁。选择键康老年人30例为正常对照组，男15例，女15例，年龄61～90岁，平均（68.98±9.13）岁。三组性别、年龄、体质量指数无显著差异。

1.2 方法

1.2.1 观察指标的测定

采用标准水银柱式袖带血压计，清晨6：00平卧位测受试者右上臂血压，连续3次，每次间隔5min取其平均值，计算平均动脉压（MAP）=舒张压+1／3脉压差。对照组、血压正常老年DM组、合并HT老年DM组治疗前后经禁食12h，晨空腹采取肘静脉血分离血清，置-70℃保存待测。采用酶联免疫法测定visfatin，药盒由美国GBD公司提供。硝酸还原酶比色法测定NO、NOS，药盒由南京建成生物工程研究所提供。

1.2.2 给药方法

合并HT 老年DM 患者抽取血标本后给依那普利（Enaiapril上海现代制药有限公司，国药准字H31021938）10mg每日一次，早餐后服用，疗程4周。

1.3 统计学方法

采用spss17.0软件进行数据分析，计量资料以均数标准差±s）表示，两组间差异性测定采用t检验，两指标间的相互关系采用Person直线相关分析。

2 结果

2.1 3组血清visfatin、NO、NOS测定

见表1。

表1 各组血清visfatin、NO、NOS水平比较（±s）

表1 各组血清visfatin、NO、NOS水平比较（±s）

＊与正常对照组比P＜0.01；△ 与血压正常DM组比P＜0.01。

结果显示，合并HT 老年DM组血清visfatin水平较血压正常老年DM组明显升高（P＜0.01），血清NO、NOS水平明显降低（均P＜0.01）。

2.2 合并HT 老年DM 患者血清visfatin、NO、NOS、MAP间相互关系分析

合并HT 老年DM 患者血清visfatin与患者MAP呈明显正相关（r=0.613，P＜0.01），血清NO、NOS与患者MAP均呈明显负相关（r=-0.587，r=-0.641，均P＜0.01），患者血清visfatin水平与NO、NOS水平均呈明显负相关（r=-0.628，r=-0.663，均P＜0.01）。

2.3 合并HT 老年DM 患者治疗前后MAP、血清visfatin、NO、NOS水平变化

见表2。

表2 合并高血压组治疗前后血清MAP、visfatin、NO、NOS水平变化±s，n=60）

表2 合并高血压组治疗前后血清MAP、visfatin、NO、NOS水平变化±s，n=60）

＊与治疗前比较P＜0.01。

3 讨论

随着我国人口的老龄化，老年DM 发病人数迅速增加，HT 是老年DM 患者导致心脑肾等器官慢性并发症，引起患者生活质量下降，甚至致死、致残的主要原因。老年DM 合并HT 的病因病机是当今内分泌学界研究的热点之一，但至今仍悬而未解。近年研究发现脂肪组织分泌的细胞因子visfatin在DM合并HT的发病中可能发挥作用［1，2］。visfa-tin是日本学者Fukuhara从小鼠和人内脏脂肪组织中发现的由467个氨基酸组成的多肽类蛋白质激素。visfatin有类胰岛素样作用，在脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等方面发挥重要作用。visfatin在促进炎性因子表达和诱导血管生成等方面也发挥一定作用［3］。本研究发现合并HT 老年DM 患者血清visfatin水平较血压正常者明显升高。并且患者血清visfatin水平与患者MAP 呈明显正相关。合并HT 老年DM患者经降压药物治疗后随着血压恢复正常的同时患者血清visfatin水平也降至接近正常水平。实验结果表明，血清visfatin水平升高可能通过某种机制引起老年DM 患者血压升高。已有研究证明，胰岛素抵抗（IR）可引起DM 患者血压升高［4］。IR 引起血压升高主要源于IR 继发的高胰岛素血症（HIS）。其可能的机制是：（1）HIS可激活交感神经系统活性，使去甲肾上腺素、肾上腺素分泌增多，使心排血量增加，周围血管收缩，血压升高。（2）HIS使Na+-K+交换，Na+-Ca2+交换和Na+-K+-ATP酶活化致细胞内钠增加，机体钠潴留导致血容量及心输出量增加促进血压升高。（3）HIS可降低Ca2+-ATP 酶活性，并通过细胞膜电压依赖的钙通道使Ca2+内流增加，导致细胞内Ca2+浓度升高，血管收缩，周围血管阻力增加引起血压升高。（4）胰岛素的结构与类胰岛素生长因子（IGF）有类似之处，是一种很强的促细胞增殖因子，与IGF受体结合后可促进血管平滑肌细胞增生。HIS可刺激血管壁细胞增殖，使阻力血管管壁增厚变狭，造成血管阻力增加导致HT。IR 引起HT，老年DM 患者血清visfatin水平升高不仅通过激活前脂肪细胞、脂肪细胞膜上的胰岛素受体，还通过促进某些脂肪细胞分化关键因子如脂肪酸合成酶、甘油二酯酰基转移酶、过氧化物酶体增殖物激活受体γ等的过度表达促进葡萄糖转化合成为甘油三酯，并使其在前脂肪细胞、脂肪细胞合成聚集，引起IR［5］。同时visfatin可促进前炎症因子肿瘤坏死因-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等mRNA 高度表达，促进TNF-α、IL-6过度生成［6］。而TNF-α、IL-6可导致、加重IR［7］。visfatin通过引起IR 使老年DM 患者发生HT。同时visfatin有类生长因子样作用，能激活细胞内烟酰胺磷酸核糖转移酶活性，促使依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸相关蛋白的脱乙酰基活化，促进血管平滑肌细胞的成熟，促进血管平滑肌细胞从增殖表型向收缩表型转化［8］。Visfatin促进细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管黏附分子-1（VCAM-1）、E-选择素和IL-6、IL-8在血管内皮细胞的表达，增加白细胞黏附于动脉血管内皮［9］，并活化内皮成纤维细胞生长因子-2、基质金属蛋白-2、基质金属蛋白-9、单核细胞趋化蛋白-1及其趋化因子受体-2 等血管生成因子，促进动脉粥样斑块的形成［10］，外周动脉血管的收缩和粥样硬化，使外周血管阻力增加引起老年DM 患者发生HT。

NO 是人体内最重要的内源性舒张因子，NO 主要由NOS催化L-精氨酸和分子氧产生，NO 可松弛平滑肌，扩张血管，调节周围血管阻力。NO 可抑制血小板对血管内皮的黏附，有强大的抑制血管平滑肌增殖和抗血栓形成作用［11］。本研究结果发现与血压正常老年DM 患者相比合并HT 老年DM 患者血清NO、NOS水平明显降低，血清NO、NOS水平与患者MAP 呈明显负相关。正常人体血管内皮细胞合成的NO 通过弥散至血管平滑肌细胞，与细胞膜受体作用，激活鸟苷酸环化酶，促使三磷酸鸟苷（GTP）环化生成环磷酸鸟苷（cGMP），cGMP 激活平滑肌细胞内的cGMP 依赖性蛋白激酶，使细胞液内Ca2+进入肌浆网，细胞内Ca2+浓度降低，血管平滑肌松弛。NO 对调节血管的基础张力和维持基础血压的稳定至关重要［11］。老年DM 患者NOS减少、活性降低，NO 合成减少，血液NO 浓度降低是老年DM 患者发生HT 的另一重要原因。

本研究还发现合并HT 老年DM 患者血清visfatin水平与患者NO、NOS水平呈明显负相关。合并HT 老年DM 患者患者治疗后伴随患者血清NO、NOS 水平升高患者血清visfatin水平明显降低。提示患者血清NO、NOS水平与血清visfatin水平改变间存在一定关系。人和啮齿动物的脂肪组织也可内源性产生NO，并参与脂肪细胞的内分泌功能调节［12］。有研究证明，NO 合成减少所致的组织和血管内皮损伤可引起血浆visfatin合成释放增多［13］，此点在动物实验中也得到进一步证实。在进行缺氧对小鼠脂肪组织visfatin mRNA 表达影响的实验中发现，缺氧和缺氧诱导因子1α的过度表达能增强visfatinmRNA 启动子的活性，通过上调脂防组织visfatinmRNA的表达促进visfatin合成分泌［14］。NO 合成减少导致的组织缺血缺氧促进visfatin合成分泌。因此老年DM 合并HT 患者血清visfatin水平升高与患者血清NOS减少、活性降低，NO 合成减少有关。还有研究证明，血清visfatin水平升高可抑制NOS活性，抑制血管内皮细胞产生NO［15］。因此血清visfatin与NO 相互作用、相互影响共同参与了老年DM 合并HT 发病的病理生理过程。提高患者血清NO 水平，抑制visfatin合成、拮抗其生物活性可能成为老年DM 合并HT 治疗的新靶点。

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