益气散结攻毒方治疗化疗及靶向药物无效晚期非小细胞肺癌35 例*

高启龙，杨 峰，刘怀民，田同德，张新峰，蒋立峰，耿 良

( 郑州大学附属肿瘤医院中西医结合科，河南 郑州450008)

原发性支气管肺癌是全球发病及病死率最高的恶性肿瘤。2012 年中国癌症新发病排行榜中，肺癌居首位，其死亡率在过去30 a 中，从5．46/10 万增长至30．83/10 万。非小细胞肺癌占全部肺癌的80%～85%，为肺癌最常见类型，确诊时多属中晚期。化疗在中晚期非小细胞肺癌中的地位已经确立，以不超过6 个疗程的铂类为基础的双药方案化疗是目前体力状态良好患者的一线标准治疗。尽管分子靶向治疗进一步改善了进展期非小细胞肺癌的生存，但其预后仍然较差。化疗不敏感且靶向治疗药物无效的非小细胞肺癌患者预后更差、生存期更短。2010 年3 月—2013 年10 月，笔者采用益气散结攻毒方治疗化疗及靶向药物无效的晚期非小细胞肺癌35 例，总结报道如下。

1 一般资料

选择晚期非小细胞肺癌患者经基因检测证实对各种分子靶向药物治疗不敏感，经过规范化疗4 周期，且用过2 种化疗方案(吉西他滨+顺铂方案、多西他赛+卡铂方案)治疗无效者69 例，采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组35 例，男26 例，女9 例;年龄46～73 岁，平均(57．3±15．7)岁;病程3～12 个月，平均(7．3 ±4．7)个月;鳞癌13 例，腺癌20 例，腺鳞癌2 例;IIIb 期13 例，IV 期22 例。对照组34 例，男27 例，女7 例;年龄43～71 岁，平均(59．2±16．2)岁;病程3～15 个月，平均(8．6 ±6．4)个月;鳞癌10 例，腺癌21 例，腺鳞癌3 例;IIIb 期12 例，IV 期22 例。两组患者一般资料对比，差别无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性。

2 病例选择标准

2．1 西医诊断标准

按照《实用肿瘤内科学》［1］标准，经病理学或细胞学确诊为肺鳞癌或腺癌的非小细胞肺癌，并采用“UICC 2009 版”确诊为Ⅳ期的患者。

2．2 中医辨证标准

以非小细胞肺癌中的肺脾两虚、瘀毒内结证型为研究对象。主症:气短胸闷，神疲乏力，懒言，面色无华。次症:自汗盗汗，咳嗽，咯痰，痰中带血，食少纳呆，大便溏。舌脉:舌质淡胖或有齿痕，苔薄白少津，脉沉细无力。以上症候主症必备，另具备2 项次症，并结合舌脉方可诊断。

3 试验病例标准

3．1 纳入病例标准

①均经CT、免疫组化检查确诊的IV 期非小细胞肺癌患者;②卡氏评分≥60 分，性别不限，56～79 岁，预计生存期3 个月以上者;③中医辨证分型符合肺脾两虚、瘀毒内结型;④试验前经EGFR(原癌基因C-erbB1 的表达产物)基因检测对靶向药物不敏感及化疗4 周期无效者;⑤签署知情同意书者。

3．2 排除病例标准

①未经影像学、病理学、细胞学检查确诊的患者;②接受放化疗或服用靶向药物效果较好者;③合并严重疾病及近2 a 有心肌梗死、脑血管疾病、肺栓塞、妊娠、肝功能衰竭、肾功能衰竭等影响凝血功能的疾病;④患有精神病的患者;⑤对试验药物过敏者;⑥中医辨证不符合肺脾两虚、瘀毒内结型者;⑦其他不符合纳入病例标准者。

4 治疗方法

治疗组给予益气散结攻毒方斑藤参胶囊，由生晒参、藤黄酸、斑蝥素组成。藤黄酸由江苏康缘药业有限公司提供，斑蝥素采用冷浸提取法［2］提取，生晒参打粉。三者按8 ∶1 ∶1 比例混合，装成胶囊，5 粒/次，2 次/d，口服。对照组给予对症治疗及最佳营养支持治疗。治疗期间，均不得加用其他抗肿瘤和抗凝药物。若患者出现肺癌并发症，可以进行对症治疗。

两组均以6 周为1 个疗程，治疗1 个疗程后停药1 周进入下1 个疗程，直至患者死亡。

5 疗效判定标准

按照《中药新药临床研究指导原则》［3］判定临床症候。生活质量:治疗后较治疗前KPS 增加≥10分为提高，KPS 增加或减少不足10 分为稳定，KPS减少≥10 分为下降。瘤体大小:疗效评价标准根据2000 年美国国立癌症研究所最新发布的实体瘤疗效评价标准。靶病灶消失，无新病灶出现，至少维持4 周为完全缓解(CR)。靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4 周为部分缓解(PR)。靶病灶最大径之和缩小但未达PR 或增大未达PD 为疾病稳定(SD)。靶病灶最大径之和增加≥20%，或出现新病灶为疾病进展(PD)。生存时间:观察平均生存期、中位生存期、半年和1 a 生存率。

6 结 果

6．1 两组治疗前后临床症候对比

见表1。治疗组治疗2 个疗程后咳嗽、胸痛、气短、乏力、血痰、纳差、发热缓解率依次为37．9%、5．3%、46．4%、43．3%、5．9%、43．8%、15．4%。

表1 两组治疗前与治疗2 个疗程后临床症候对比

6．2 两组治疗前后生活质量对比

见表2。

表2 两组治疗前与治疗2 个疗程后生活质量对比分，±s

表2 两组治疗前与治疗2 个疗程后生活质量对比分，±s

注:与同组治疗前对比，＊＊ P ＜0．01;与对照组治疗后对比，##P ＜0．01。

组 别 例数 治疗前 治疗2个疗程治疗组 35 65．0 ±7．5 77．0 ±6．5＊＊##对照组 34 67．0 ±6．3 56．0 ±7．4＊＊

6．3 两组治疗后瘤体大小对比

见表3。

表3 两组治疗后瘤体大小对比 例

6．4 两组生存时间对比

见表4。

表4 两组生存时间对比

7 讨 论

益气散结攻毒方斑藤参胶囊是笔者经过前期筛选、重组、临床验证治疗肺癌血管生成具有确切疗效的方剂。前期研究从19 种具有抑制血管生成作用的中药中筛选出藤黄酸、人参皂苷、斑蝥素、青蒿琥酯、苦参碱5 种中药成分来抑制鸡胚绒毛尿囊膜血管生成［4］，然后把上述5 种药物进行重组配伍筛选出藤黄酸、人参皂苷、斑蝥素组合抑制血管生成效力最强;又通过体外血管内皮细胞增殖、迁移、黏附、血管生成试验和体内小鼠肉瘤实验证实藤黄酸、人参皂苷、斑蝥素组合抑制血管生成及抑瘤能力最强［5］;最后把这3 种药物即人参、藤黄、斑蝥组成方剂斑藤参胶囊，并进行体内抗小鼠肉瘤实验，发现合方组抗肿瘤及血管生成效果均好于各拆方组，说明3 药合用抗小鼠肉瘤血管生成具有增效作用。选取晚期胃癌、肺腺癌、肝癌每组各10 例患者口服斑藤参胶囊联合化疗进行临床观察，发现肺腺癌试验组缓解率明显好于单纯化疗组。

目前，非小细胞肺癌的化疗和分子靶向治疗均取得了较大进展，但化疗失败和分子靶向治疗不敏感患者的预后很差。笔者认为:这部分难治性肺癌患者多由于正气虚弱，阴阳失调，肺气失宣，脾虚不运，一方面，津液输布不利，聚湿生痰，痰凝聚毒，阻于络脉;另一方面，气虚无力行血，血运不畅，阻滞脏腑经络成瘀，瘀毒内结，形成肺癌。故化疗失败、靶向药物不敏感的肺癌患者常以肺脾两虚、瘀毒内结多见。患者临床多出现咳嗽痰多，胸闷气短，食少纳呆，神疲乏力等症状，治疗当以益气、散结、攻毒为法。斑藤参胶囊由人参、藤黄、斑蝥组成。人参具有益气复脉、补脾益肺、生津安神之功效。人参皂苷Rg3 是人参的主要成分，研究显示:人参皂苷Rg3 通过抑制HIF-1a 的mRNA 及蛋白水平的表达而抑制VEGF 的转录活性，降低VEGF mRNA 及蛋白的表达，抑制肿瘤血管生成［6］。陈清江等［7］研究显示:人参皂苷Rg3 能抑制常氧和缺氧状态下食管癌和肾癌细胞株的增殖，其机制可能与其抑制HIF-1 a和COX-2 的表达抑制VEGF 表达有关。藤黄系藤黄科植物所分泌的干燥树脂具有破血散结、攻毒蚀疮的功效，藤黄酸是藤黄的主要成分，研究发现:藤黄制剂有抗乳腺癌的作用［8］。杨平等［9］发现:藤黄酸能够明显抑制人结肠癌细胞株SW480 的增殖，其机制与抑制VEGFR 表达有关。斑蝥属虫类中药，有破血散结、攻毒蚀疮的功效，斑蝥有明显抑制鸡胚绒毛尿囊膜血管生成的作用［10］。斑蝥素是从斑蝥体内提取的活性成分，研究表明:斑蝥素的抗肿瘤作用与其抑制血管生成、下调VEGF 及VEGFR 蛋白表达有关［11］。

本临床研究结果显示:斑藤参胶囊对于化疗失败和分子靶向治疗不敏感的肺癌患者，在改善临床症状、提高生活质量、稳定瘤体大小、延长生存时间等方面具有一定疗效。

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