前列腺癌骨相关事件的治疗现状及研究进展

2014-11-20张磊潘亚娟秦玉花赵宁民

中国医药科学 2014年21期

张磊?潘亚娟??秦玉花??赵宁民

[摘要] 骨转移是前列腺癌晚期常见的并发症，骨髓压迫症、病理性骨折和其他骨相关事件（SRE）是转移性去势抵抗性前列腺癌患者的重要并发症。双膦酸盐被广泛认为是降低这些患者的SRE风险的标准治疗选择。但是，新兴药物可能将会更好地预防SRE和转移性骨痛。

[关键词] 前列腺癌；SRE；双膦酸盐；地诺单抗；镭223氯化物

[中图分类号] R737.25 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）21-33-04

骨转移患者的生存期较长，因此，在疾病发生转移的过程中，治疗策略及方案的改进、防止骨病灶进展及其并发症的发生，如SRE和疼痛，变得越来越重要。骨转移是前列腺癌晚期常见的并发症，研究发现超过70%的进展期前列腺癌有骨转移，死于前列腺癌的患者中尸体解剖发现85%～100%合并骨转移[1]。SRE临床上表现为不同程度的骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、贫血、高钙血症等，严重影响了患者的生活质量和预后，因此，SRE的治疗就显得尤为重要。国内外学者对前列腺癌SRE的治疗进行了一系列的研究，现将治疗现状及研究进展综述如下。

1 前列腺癌SRE的发生机制

1.1 “种子与土壤”学说

前列腺癌容易发生SRE的确切机制目前尚不清楚，根据对前列腺癌SRE发病机制的研究，主要有两种理论[2]：Paget“种子与土壤”学说及Ewing解剖定位理论学说。其中“种子与土壤”学说最为经典：认为前列腺癌细胞和骨的微环境成分之间存在特异、强烈的相互作用，形成恶性循环，最终导致骨转移，进而引起SRE。

1.2 去势治疗

骨转移按病变特征可分为以下三种类型：溶骨型、成骨型和混合型。前列腺癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变[3]。癌细胞转移到骨后释放出可溶性介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。去势治疗（ADT）广泛应用于前列腺癌的治疗，许多研究表明[4]，ADT因为抑制雄激素使骨重吸收作用增强，降低骨密度，导致SRE的发生。

2 前列腺癌SRE的双膦酸盐治疗现状

2.1 应用现状

双膦酸盐类药物的主要作用机制是诱导破骨细胞的凋亡，抑制破骨细胞对骨组织的破坏，从而达到降低血钙水平缓解骨痛防止或延SRE的发生[5]。在前列腺癌SRE的治疗中，无论从治疗的功效、患者的依从性还是药物的安全性方面，双膦酸盐类药物（尤其是第三代双膦酸盐）仍是目前的一线选择，此类药物在骨转移患者中使用的最为广泛。《前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识》推荐应用双膦酸盐用于预防或治疗前列腺癌骨转移引起的SRE，推荐等级为A级[6]。

2.2 药物选择

迄今为止，双膦酸盐类药物已经研究发展到第三代。第一代双膦酸盐代表药物为氯屈瞵酸，药物活性和结合力相对较弱，且胃肠道不良反应大。第二代双膦酸盐药物结构中的侧链引入了氨基，代表药物为帕米膦酸，其药物活性和结合力比羟乙膦酸钠增加10～100倍，对骨的钙化作用干扰小，选择性强。而第三代双膦酸盐为具有杂环结构的含氮双膦酸盐，如伊班膦酸、唑来膦酸等，鉴于其强效、低剂量、使用方便等特点，被认为是具有更强的临床疗效且安全性更佳的抗骨转移药物[7]。

2.3 安全性

虽然双膦酸盐治疗骨转移效果良好，但其安全性问题也越来越受到大家的关注。截至目前，国家药品不良反应监测中心共收到双膦酸盐药物相关不良反应报告上千例。主要不良反应包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、疼痛、头痛、过敏样反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等，并包括严重不良反应骨骼肌肉损害、食道损害、肾功能损害及下颌骨损害多例。低热、恶心呕吐、急性可逆的肾功能衰竭和低钙血症是双膦酸盐常见的不良反应[8]。双膦酸盐可导致流感样症状、注射部位反应和偶发的肾毒性，其中肾毒性是最主要的不良反应，并与剂量和输注速度相关[9]。所有静脉应用双膦酸盐的患者都应监测肾功能，如肾功能减退应减量或停药[10]。因此，双膦酸盐在前列腺癌骨转移患者中长期应用的耐受性和安全性直接影响着药物的选择。

3 前列腺癌SRE的研究进展

3.1 地诺单抗

3.1.1 作用机制 2011ASCO 年会将双膦酸盐类药物的定义修订为骨改良药（BMA）[11]，地诺单抗作为针对全新作用靶点的首种BMA，相关的临床研究结果已显示出优于其他BMA的效果。基础研究显示，核因子-κB受体活化因子/核因子-κB受体活化因子配体/骨保护素（RANK/RANKL/OPG）系统在破骨细胞的成熟和活化过程中起关键作用，维持着骨代谢平衡，也参与了恶性肿瘤骨转移导致的SREs的发生[12]。因此，如果能破坏RANK/RANKL/OPG 信号传导系统，就可能阻止破骨细胞导的骨组织破坏。地诺单抗（denosumab）就是针对这一设想研发的新药，是采用DNA 重组技术制备的全人源化免疫球蛋白IgG2单克隆抗体，作用靶点就是核因子-κB受体活化因子配体（RANKL），它能阻止RANKL与其受体的相互作用，从而抑制破骨细胞的形成、生存和功能，降低骨吸收，增加骨密度[13]。

3.1.2 临床研究 2010年11月美国FDA依据已经发表的三项随机对照Ⅲ期临床研究结果批准了地诺单抗上市。这三项研究分别比较了地诺单抗与唑来膦酸对比治疗伴骨转移的乳腺癌[14]、治疗伴骨转移的前列腺癌[15]和治疗伴骨转移的其他实体瘤[16]患者的疗效。在前两项研究中，与唑来膦酸相比，地诺单抗可显著降低SRE风险，显示出优效性的结果；在第三项研究中，地诺单抗作用与唑来膦酸相似，显示出非劣效性的结果。近期一项Ⅲ期临床试验研究[17]表明，对晚期实体瘤的患者，地诺单抗与唑来膦酸相比，能够降低22%的放疗引起的骨损伤风险，同时还能够防止疼痛及疼痛干扰的加剧，以及降低从不使用阿片类或使用弱阿片类镇痛药物更换到使用强阿片类药物的频率。2011年7月，欧洲药品管理（EMA）也批准了地诺单抗用于治疗实体肿瘤伴骨转移的成人患者。endprint

3.1.3 安全性地诺单抗系通过网状内皮系统代谢，无肾毒性，因此可用于严重肾功能不全的患者。在化疗致肾损伤时，不必调节地诺单抗的剂量，不过当内生肌酐清除率<30mL/min时，患者发生低钙血症的风险就会增加[18]。此外，地诺单抗为皮下注射给药，与唑来膦酸静脉给药相比，依从性较好。Snedecor等[19]对地诺单抗和唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移的费用/疗效比进行了比较，发现地诺单抗的治疗费用/疗效比高于唑来膦酸，这也是患者选择药物时需要考虑的重要因素。

3.1.4 临床应用虽然还缺乏足够的证据表明地诺单抗疗效明显优于其他BMA，特别在延长患者生存期方面，但ASCO及EMA已将其列为一线选择用于乳腺癌等实体瘤的骨转移治疗。

3.2 镭-223氯化物

3.2.1 作用机制对于前列腺癌骨转移的患者来说，放射性镭-223氯化物可能会带来新的治疗标准。目前针对SRE的治疗，例如地诺单抗，已显示出改善去势治疗无效的前列腺癌（CRPC）骨转移患者症状的作用，但对生存无益。镭-223通过模拟钙而发挥作用，通过发射重α粒子（具有<100mcm的超短波）靶向作用于骨转移内部和周围的新骨生长[20]。它只需要1个α粒子即可杀死1个肿瘤细胞，而且其短渗性使得肿瘤细胞杀灭作用高度局限，从而最大程度地减少了对周围组织的伴随损伤。

3.2.2 临床研究一项命名为ALSYMPCA[21]的Ⅲ期试验招募了922例患者，随机给予最佳标准治疗（可包括双膦酸盐、姑息放疗和激素治疗）+每4周注射6次镭-223（50kBq/kg）或安慰剂。患者均有症状性CRPC，至少有2处骨转移，没有已知的内脏转移，之前曾接受或不适宜接受多西他赛治疗。结果显示，最多随访3年后，安慰剂组的中位总生存为11.1个月，而镭-223氯化物组增至14.0个月，且镭-223显著延长了至首次SRE的时间：镭-223组为13.6个月，而安慰剂组为8.4个月。所有其他次要终点方面，镭-223组均优于安慰剂组。镭-223氯化物在所有亚组中均显示出生存益处，不论基线ALP水平如何、目前是否使用双膦酸盐、既往是否曾使用多西他赛，以及体力状态如何。美国FDA及欧盟委员会（EC）已分别于2013年5月15日及11月15日批准了二氯化镭Ra223用于治疗去势抵抗性前列腺癌，及伴有骨转移症状和未知原因内脏转移性疾病的患者。

3.2.3 安全性镭-223提供了治疗癌的骨转移的一种全新方法。它系统化地同时治疗该病的多个位置，而且通常耐受性非常好。镭-223的不良反应主要为血液事件，如贫血，淋巴细胞减少，白细胞减少，血小板减少和中性粒细胞减少，但仍罕见。轻度腹泻和呕吐也多见，但未发现重度消化道毒性。研究显示[22]，镭-223严重的副作用不常见，而且甚至对于已经进行过深度预先化疗治疗的患者的骨髓抑制风险也较低。且使用镭-223比较简便，注射1次只需要5min。由于该药的半衰期很短（11d），所以储存会受到限制。但该药不需要专门的放射防护，因为一张纸就能挡住α辐射。

4 小结

骨是前列腺癌最常见的转移部位，随着抗肿瘤综合治疗的不断进展，肿瘤患者的生存时间不断延长，发生骨转移的风险也随之增加。骨转移引起的SREs可严重影响患者的生活质量和生存时间。在前列腺癌伴骨转移患者SRE的治疗中，双膦酸盐尤其第三代双膦酸盐仍是目前的一线选择。地诺单抗余双膦酸盐相比，可显著降低SRE风险，且依从性较好，治疗费用/疗效比高于唑来膦酸，FDA和EMA已推荐其作为实体肿瘤治疗的一线选择。但双膦酸盐及地诺单抗对前列腺癌骨转移患者的生存无益，与之相比，镭-223可显著延长患者生存及首次SRE的时间，可能会成为前列腺癌骨转移SRE新的治疗标准。

[参考文献]

[1] Ramankulov A，Lein M，Kristiansen G，et al.Plasma osteopontin in comparison with bone markers as indicator of bone metastasis and survival outcome in patients with prostate cancer[J].Prostate，2007，67（3）：330-340.

[2] Gu Z，Thomas G，Yamashiro J，et al.Prostate stem cell antigen（PSCA）expression increases with high Gleason score，advanced stage and bone metastasis in prostate cancer[J].Oncogene，2000，19（10）：1288-1296.

[3] 周家权，朱耀，姚旭东，等.出疹前前列腺癌骨扫描的必要性分析[J].中华医学杂志，2013，93（4）：248-251.

[4] Morote J，Morin JP，Ors0la A，et al.Prevalence of osteoporosis during long term androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer[J].J Urol，2007，69（2）：500-505.

[5] 佟倩，黄英.唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移疼痛的疗效观察[J].肿瘤临床与研究，2013，25（1）：56-57.

[6] 恶性肿瘤及骨相关疾病临床诊疗专家共识专家组.前列腺癌临床诊疗专家共识（2008版）[J].中华肿瘤杂志，2010，32（5）：396-398.

[7] 卢红丽.唑来膦酸的临床应用和不良反应[J].中国药物与临床，2013，13（3）：345-347.endprint

[8] Tralongo P，Repetto L，Marl A，et a1.Safety of long-term administration of bisphosphonates in elderly cancer patients[J].Oncology，2004，67（3）：112-116.

[9] Robertson AG，Reed NS，Ralston SH，et al.Effect of oral clodronate on metastatic bone pain：a double-blind，placebo-controlled study[J].Journal of Clinical Oncology，1995，13（9）：2427-2430.

[10] Terpos E，Sezer O，Croucher PI，et al.The use of bisphosphonates in multiple myeloma：recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma Network[J].Ann Oncol，2009，20（8）：1303-1317.

[11] American Society of Clinical Oncology.American Society of Clinical Oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2011， 29（16）：2293-2296.

[12] Ferrari-Lacraz S，Ferrari S.Do RANKL inhibitors（denosumab）affect inflammation and immunity？[J].Osteoporos Int，2011，22（2）：435-446.

[13] Tsourdi E，Rachner TD，Rauner M，et al.Denosumab for bone diseases：translating bone biology into targeted therapy[J].Eur J Endocrinol，2011，165（6）：833-840.

[14] Alison T，Allan L，Jean-Jacques B，et al.Denosumab Compared With Zoledronic Acid for the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Breast Cancer：A Randomized，Double-Blind Study[J].Journal of Clinical Oncology，2010，28（35）：5132- 5139.

[15] Karim F，Michael C，Matthew S，et al.Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer：a randomised，double-blind study[J].The Lancet，2011，377（2）：813-822.

[16] David H，Luis C，Francois G，et al.Randomized，Double-Blind Study of Denosumab Versus Zoledronic Acid in the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Cancer（Excluding Breast and Prostate Cancer）or Multiple Myeloma[J].Journal of Clinical Oncology，2011，29（9）：1125- 1132.

[17] Vadhan-Raj S，von Moos R，Fallowfield LJ，et al.Clinical benefit in patients with metastatic bone disease：results of a phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid[J].Ann Oncol，2012，23（12）：3045-3051.

[18] Yong M，Jensen AO，Jacobsen JB，et al.Survival in breast cancer patients with bone metastases and skeletal-related events：a population-based cohort study in Denmark（1999-2007） [J].Breast cancer Res Treat，2011，129（2）：495-503.

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[19] Snedecor SJ，Carter JA，Kaura S，et al.Cost-effectiveness Of denosumab versus zoledronic acid in the management of skeletal metastases secondary to breast cancer[J].Clin Ther，2012，34（6）：1334-1349.

[20] Valerie L，Roy L，Karin S，et al.Radium-223 chloride：Radiation safety，tolerability，and survival gain in patients with castration-resistant prostate cancer （CRPC）and bone metastases[J].J Nucl Med，2012，53（1）：222-228.

[21] Parker C，Nilsson S，Heinrich D，et al.Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer[J].The New England Journal of Medicine，2013，369（3）：213-223.

[22] Mackiewicz-Wysocka M，Pankowska M，Wysocki PJ，et al.Progress in the treatment of bone metastases in cancer patients[J].Expert Opin Investig Drugs，2012，21（6）：785-795.

（收稿日期：2014-09-01）endprint

[8] Tralongo P，Repetto L，Marl A，et a1.Safety of long-term administration of bisphosphonates in elderly cancer patients[J].Oncology，2004，67（3）：112-116.

[12] Ferrari-Lacraz S，Ferrari S.Do RANKL inhibitors（denosumab）affect inflammation and immunity？[J].Osteoporos Int，2011，22（2）：435-446.

[13] Tsourdi E，Rachner TD，Rauner M，et al.Denosumab for bone diseases：translating bone biology into targeted therapy[J].Eur J Endocrinol，2011，165（6）：833-840.

（下转第页）

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[21] Parker C，Nilsson S，Heinrich D，et al.Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer[J].The New England Journal of Medicine，2013，369（3）：213-223.

[22] Mackiewicz-Wysocka M，Pankowska M，Wysocki PJ，et al.Progress in the treatment of bone metastases in cancer patients[J].Expert Opin Investig Drugs，2012，21（6）：785-795.

（收稿日期：2014-09-01）endprint

[8] Tralongo P，Repetto L，Marl A，et a1.Safety of long-term administration of bisphosphonates in elderly cancer patients[J].Oncology，2004，67（3）：112-116.

[12] Ferrari-Lacraz S，Ferrari S.Do RANKL inhibitors（denosumab）affect inflammation and immunity？[J].Osteoporos Int，2011，22（2）：435-446.

[13] Tsourdi E，Rachner TD，Rauner M，et al.Denosumab for bone diseases：translating bone biology into targeted therapy[J].Eur J Endocrinol，2011，165（6）：833-840.

（下转第页）

（上接第页）

[21] Parker C，Nilsson S，Heinrich D，et al.Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer[J].The New England Journal of Medicine，2013，369（3）：213-223.

[22] Mackiewicz-Wysocka M，Pankowska M，Wysocki PJ，et al.Progress in the treatment of bone metastases in cancer patients[J].Expert Opin Investig Drugs，2012，21（6）：785-795.

（收稿日期：2014-09-01）endprint