重组人血管内皮抑制素注射液佐治晚期胃癌的疗效及对血清中血管内皮生长因子、S100A4和癌胚抗原相关细胞黏附分子的影响

贾长河 王文玉 任 颖 张 昊 兰 玲 刘博伟 于 静

(河南省人民医院消化科，河南 郑州 450003)

血管内皮生长因子(VEGF)、S100A4蛋白(S100A4)和癌胚抗原相关细胞黏附分子6(CEACAM6)均为与血管生成相关的因子，其表达升高时，可以促进肿瘤的血管生成，促进肿瘤的进展〔1，2〕。重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)作为血管内皮抑素的新成员，可以针对肿瘤进展时的血管生成发挥作用〔3〕。本实验在常规化疗的基础上加用恩度进行晚期胃癌治疗，关注疗效及对血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2010年3月至2012年9月在我院消化科、肿瘤科住院的患者确诊的130例晚期胃癌患者，纳入标准均经病理医师明确诊断，并依据世界卫生组织(WHO)的标准进行准确分型。排除标准:①伴有其他器官恶性肿瘤的;②患者及家属不同意观察的;③伴有严重的神经和精神障碍的患者。男70例，女60例，年龄44～78(平均56.7)岁。随机分为观察组65例，其中男36例，女29例，年龄44～77(平均56.6)岁。对照组65例，其中男34例，女31例，年龄44～78(平均56.8)岁。观察组共62例完成治疗及观察(2例转院，1例突发脑出血排除)，对照组共61例完成治疗及观察(2例转院，1例自动放弃治疗，1例因副作用不能耐受故排除)。

1.2 治疗具体方法 两组患者均应用FOLFOX6化疗方案。具体方法:L-OHP 100 mg/m2，静脉点滴 2 h，第 1天;LV 400 mg/m2，静脉点滴2 h 第1 天;5-FU 400 mg/m2，静注，5 min，第1天;5-FU 2 400 mg/m2，持续静脉泵入46 h。14 d为1个周期。观察组加用恩度治疗，剂量15 mg，第1～14 d连续给药，1 w后重复，共4个周期。副反应很明显的患者予对症治疗。

1.3 VEGF、S100A4和CEACAM6的检测方法 患者于治疗前后均抽取静脉血检测血清VEGF、S100A4和CEACAM6表达，应用酶联免疫吸附(ELISA)法，严格按操作说明。

1.4 疗效评价 应用WHO的标准进行评定，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展，完全缓解+部分缓解为有效，并计算有效率。

1.5 统计学方法 应用SAS6.12软件进行χ2检验、t检验。

2 结果

2.1 两组治疗后有效率的比较 观察组治疗有效率(67.64%，完全缓解12例、部分缓解30例、稳定14例、进展6例)明显高于对照组(42.62%，完全缓解8例、部分缓解18 例、稳定23 例、进展12 例)(χ2=7.848，P=0.005 1)。

2.2 两组治疗前后血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的表达比较 两组治疗前血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的表达差别无统计学差别(P＞0.05)。观察组血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的表达明显低于对照组(P＜0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的表达比较( s，mg/L)

表1 两组治疗前后血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的表达比较( s，mg/L)

分组 n 治疗前VEGF(ng/ml)S100A4(μg/ml)CEACAM6(μg/ml)治疗后VEGF(ng/ml)S100A4(μg/ml)CEACAM6(μg/ml)观察组 62 289.75 ±29.31 6.53 ±2.43 76.43 ±12.53 154.22 ±46.52 3.42 ±0.82 24.35 ±7.64对照组 61 293.53 ±30.24 6.01 ±2.13 75.40 ±24.31 230.43 ±65.40 5.46 ±1.10 56.43 ±10.24 t/P 值 1.02/0.152 4 0.89/0.203 1 1.20/0.102 5 10.24/0.009 3 7.86/0.013 0 13.24/＜0.000 1

3 讨论

VEGF高表达时引起血管增生活跃，肿瘤生长加速〔4，5〕。CEACAM6是免疫球蛋白超家族的一个分支，常分布于血管内皮细胞上，当在肿瘤在致瘤因子和缺氧等相关因子的刺激下，引起CEACAM6表达升高，使肿瘤细胞的增殖活跃和分化程度下降，同时也对肿瘤细胞凋亡产生明显影响〔6〕。S100A4蛋白是钙离子结合蛋白S100的成员之一，S100A4参与肿瘤细胞的分化及转移。在肿瘤细胞内，S100A4蛋白与钙离子结合通过调节非骨骼肌肌球蛋白重链的蛋白激酶C磷酸化使肿瘤细胞的运动能力增强。研究证实CEACAM6对血管生成的促进作用，也证实了 S100A4和 CEACAM6对 VEGF的促进作用〔7，8〕，因此VEGF、S100A4和CEACAM6高表达在肿瘤进展时起重要的促进作用。如果药物治疗能有效降低 VEGF、S100A4和CEACAM6的表达，可以减少由VEGF、S100A4和CEACAM6引起的促血管生成作用。晚期胃癌化疗是常用的治疗手段，但化疗过程中患者易出现原发性耐药和继发性耐药，而导致化疗失败。目前针对胃癌晚期时的治疗也缺乏统一的标准。恩度是在血管内皮抑素的基础上合成的生物制品，其发挥作用时通过抑制形成血管的内皮细胞来破坏血管，进而发挥抗肿瘤生成和转移的作用。也有研究认为恩度在治疗过程中可以部分地阻止肿瘤细胞的增殖〔9〕。本实验结果提示恩度可以有效下调血清中以VEGF、S100A4和CEACAM6介导的血管生成作用，有效地阻止肿瘤的进一步生长，减少肿瘤细胞进入脉管的能力。也有研究认为恩度可以下调血清中相关因子的表达，同时能有效减少微血管密度〔10〕，疗效明显优于其他化疗药，同时对肿瘤转移起到明显的抑制作用。恩度作用机制和作用通路具有多向性。

1 章 进，周伟平，方国恩，等.胃癌组织中ANG-2和VEGF的表达与血管生成的关系〔J〕.临床肿瘤学杂志，2009;14(11):994-6.

2 O'Connell JT，Sugimoto H，Cooke VG，et al.VEGF-A and Tenascin-C produced by S100A4+stromal cells are important for metastatic colonization〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2011;108(38):16002-7.

3 林万隆，倪克梁，谷晓媛.恩度对人胃癌裸鼠移植瘤的抑制效应及对Bcl-2、Bax基因表达的影响〔J〕.复旦学报(医学版)，2010;37(2):167-9.

4 葛荣峰，华 东，吴玉玉，等.胃癌组织中VEGF、CD105表达与预后的关系〔J〕.现代肿瘤医学，2009;17(10):1917-8.

5 Mimouna S，Goncalvès D，Barnich N，et al.Crohn disease-associated Escherichia coli promote gastrointestinal inflammatory disorders by activation of HIF-dependent responses〔J〕.Gut Microbes，2011;2(6):335-46.

6 蔡永杰，赵兴波，李明江，等.CEACAM6在卵巢癌中的表达及临床意义〔J〕.中国医药导报，2009;6(9):25-6.

7 Ai KX，Lu LY，Huang XY，et al.Prognostic significance of S100A4 and vascular endothelial growth factor expression in pancreatic cancer〔J〕.World J Gastroenterol，2008;14(12):1931-3.

8 罗荣城，何新斌，蔡红兵，等.血清S100蛋白联合TPS检测在乳腺癌临床诊治中的意义〔J〕.第一军医大学学报，2004;24(1):102-4.

9 舒 坚，黄新恩.恩度联合化疗治疗晚期消化道癌的安全性观察〔J〕.肿瘤基础与临床，2008;21(5):404-6.

10 陈映霞，秦叔逵，刘秀峰，等.重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期胃癌的临床观察〔J〕.临床肿瘤学杂志，2009;14(4):327-9.