劳力性热射病患者肝功能早期变化规律及其对预后判断的价值

周京江，赵佳佳，宋青，杨文超，高铁婴

热射病(heat stroke)是中暑最为严重的一个类型，主要表现为核心体温升高(＞40℃)、中枢神经系统功能障碍(谵妄、抽搐、昏迷)和肝脏与凝血功能损害。临床上常将热射病分为经典型热射病(classic heatstroke，CHS)和劳力性热射病(exertional heatstroke，EHS)[1-3]。前者多见于年老体弱或者有基础疾病者，主要因体温调节能力下降所导致。后者主要发生于暴露在高温、高湿环境中进行体力劳动或军事、体育训练的人群[4]。热射病一般发病急促，病情进展快，任何诊断治疗上的延误都可能导致严重后果[5-6]。热射病患者的肝功能损伤十分常见，有学者提出肝损伤应该是诊断热射病的必要条件之一[7-8]。虽然各医院每年收治的中暑患者很多，但达到热射病诊断标准的相对较少，很多医生对于热射病的认识仍然很有限。由于EHS相对少见且多为散发病例，大规模的临床研究很难开展。本文回顾性分析近年来69例EHS患者发病后早期肝功能的变化情况及其对预后判断的价值，总结EHS患者肝功能变化规律，从而为临床救治EHS提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2005－2013年10所部队医院资料完整的EHS住院患者69例，所有患者均符合EHS诊断标准[5]。69例均为男性，军队士兵或军校学员，参加军事训练时或训练后发病，其中存活57例，死亡12例。

1.2 研究方法 所有患者均给予补液、降温等对症支持治疗，均行持续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)，部分患者因胆红素升高明显给予血浆置换治疗(plasma exchange，PE)。将患者按照预后分为存活组和死亡组，统计各组患者年龄、住院天数、入院时APACHE Ⅱ评分；收集两组患者发病后的前10d血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)的化验结果进行分析。如一天内有多次生化检验者采用该日每项结果的最差值，对于预后判断采用患者发病期间每项检验结果的最差值。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件进行分析，计量资料以s表示，组间比较正态分布资料采用成组资料t检验，非正态资料采用WilCoxon秩和检验，对预后判断的分析采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)下面积表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者基本资料的比较 69例患者年龄21.2±4.3岁，存活组年龄与死亡组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但存活组住院天数大于死亡组，APACHEⅡ评分低于死亡组(P＜0.01)。所有患者均出现肝功能异常(表1)。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 General data of two groups of patients

2.2 两组患者血清转氨酶比较 两组患者在发病早期血清转氨酶均表现为先升高后下降的趋势，存活组ALT在发病第4天达到最高峰之后开始逐渐下降，AST在发病后第3天达到高峰并开始下降；死亡组ALT和AST在发病后第3天达到高峰并开始逐渐下降。存活组ALT在发病后第1－4天、第10天与死亡组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，存活组AST在发病后第1－4天与死亡组比较差异有统计学意义(P＜0.05，图1A、B)。

2.3 两组患者血清胆红素比较 两组患者在发病早期胆红素均呈先升高后缓慢下降趋势，存活组TBIL在发病后第5天达到最高峰之后开始缓慢下降，DBIL在发病后第8天达到最大值并开始缓慢下降；死亡组TBIL和DBIL在发病后第7天达到最大值之后开始缓慢下降。死亡组患者TBIL、DBIL均值比相对应发病天数的存活组高，其中存活组TBIL在发病后第2－10天与死亡组比较差异有统计学意义，存活组DBIL在发病后第1－10天与死亡组比较差异有统计学意义(P＜0.05，图1C、D)。

图1 两组患者血清指标变化Fig.1 Changes of serum index of patients in two groups

2.4 肝功能对于患者死亡的预测价值 ALT对于EHS患者死亡预测的ROC曲线下面积为0.833±0.064，95%CI(0.709，0.958)，P＜0.001，最佳截断值为3016.5U/L，敏感度为91.67%，特异度为67.86%。AST对于EHS患者死亡预测的ROC曲线下面积为0.798±0.073，95%CI(0.655，0.940)，P=0.003，最佳截断值为4745U/L，敏感度为58.33%，特异度为89.28%。TBIL对于EHS患者死亡预测的ROC曲线下面积为0.810±0.067，95%CI(0.678，0.941)，P=0.002，最佳截断值为123.9μmol/L，敏感度为100%，特异度为67.86%。DBIL对于EHS患者死亡预测的ROC曲线下面积为0.836±0.063，95%CI(0.713，0.960)，P＜0.001，最佳截断值为87.42μmol/L，敏感度为91.67%，特异度为71.43%(图2)。

图2 肝功能指标的ROC曲线Fig.2 ROC curves of liver function

3 讨 论

随着全球气候变暖，中暑的发病率也在逐年增加，而作为中暑最严重的一个类型，热射病的比例也在逐年增高[9-10]。本文回顾性总结了69例EHS患者发病早期肝功能的变化情况及其对预后判断的价值，以期能对EHS的诊治提供借鉴。

血清转氨酶是衡量肝细胞损伤最为常用的指标之一，在肝细胞损伤时大量释放入血。在肝细胞中，ALT主要存在于非线粒体中，而约80%的AST存在于线粒体中，两者的血浆半衰期分别为47h和17h。血清胆红素对于判断有无黄疸、黄疸程度及类型有重要意义。热射病患者病情的严重程度不仅与核心温度的高低有关，还与高温的持续时间密切相关[11-13]。本研究发现热射病患者发病后肝功能的变化呈现出一定的规律性，血清转氨酶和胆红素总体都呈先升高后下降的趋势，其中血清转氨酶在发病第3～4天达高峰后开始缓慢下降，血清胆红素在第5～8天达高峰后开始下降。发病早期血清转氨酶及胆红素对于预后的判断具有较高的价值，提示当EHS患者的各项指标达到或高于其截断值时，死亡风险增加，应引起重视。

早期血清转氨酶升高主要是肝细胞破坏造成的ALT和AST大量释放入血，由于AST主要存在于线粒体中，因此AST越高提示肝细胞损伤越重。由于半衰期较短，血清转氨酶在发病后第3～4天达峰后开始快速下降，而同时由于肝细胞和胆管细胞受损，肝脏排除胆红素的能力下降，血清胆红素开始逐渐升高，肝损伤严重者会出现“酶胆分离”的现象[14-15]。肝损伤越重血清胆红素越高，持续时间越长。我们发现在发病5～7d后DBIL/TBIL多＞0.5，提示此时黄疸为胆汁淤积型黄疸。

Core等[16]早在1949年发现，热射病患者肝细胞最初为云雾状肿胀，8h后肝细胞胞质中可出现微小空泡，10h后可出现小的脂肪滴并开始融合，16h可见肝小叶中心坏死，60h约60%以上受累小叶坏死，到达第7天时巨噬细胞溶解、坏死碎片达到最高，此时残存的肝细胞开始再生。本研究中死亡患者的平均生存时间只有11.4d，其中最长的一例在发病第60天因无法控制的感染而死亡，大部分死亡患者都没有坚持到肝细胞开始再生的时间，或者肝细胞刚开始再生不久即发生死亡。Hadad等[17]报道了16例EHS所致急性肝衰竭病例，其中13例行保守治疗，3例实施原位肝移植，保守治疗的有5例死亡，占38.5%，而原位肝移植的3例患者全部死亡。目前国内未见原位肝移植治疗EHS肝衰竭的报道，本研究中所有患者都接受保守治疗，追踪随访结果发现，57例存活者肝功能多在发病后1个月左右基本恢复正常，最长的一例在发病后2个月恢复正常，一年后复查肝功能指标全部正常。因此，只要能够帮助热射病患者度过急性肝衰竭期，肝功能多能够恢复正常。

本研究为回顾性资料分析，可能会造成一定的选择偏倚。由于横纹肌、心肌等细胞也含有ALT和AST[18]，并且这些细胞在受损时也可释放ALT和AST，而多数医院的检测手段无法区分其亚型。此外本研究并没有排除血液滤过、血浆置换等治疗对肝功能指标的影响，因此患者肝功能数据可能与真实情况存在差异。由于伦理学的因素，空白对照试验无法进行，期待在将来能够进行前瞻性、大样本的临床研究来减少误差，同时找出有效的防治热射病肝损伤的方法。

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