磷脂复合物在经皮及黏膜给药系统中的应用

张红芹，郝海军，樊敏伟，唐 英，张艳红

(1.国家中药制药工程技术研究中心，上海 201203;2.上海医药工业研究院，上海 200437)

经皮给药制剂是指药物以恒定的速率透过皮肤，经毛细血管进入血液循环，从而产生局部或全身治疗作用的一类制剂。黏膜给药主要是指药物通过口腔黏膜、眼角膜、结膜及鼻黏膜等吸收而发挥治疗作用的一种给药方式。上述两类给药系统具有许多优点:避免肝脏的“首过效应”，长时间维持稳定的血药浓度，毒副作用小，使用方便，出现不良反应可随时中断治疗等。经皮或黏膜给药可以有效地解决药物在体内易失去活性及半衰期短等问题，因此经皮及黏膜给药被认为是很有发展前景的给药方式。但是，经皮及黏膜给药同时也存在着一定的局限性。一般来说，易透过皮肤或黏膜的药物应具有良好的脂溶性，又有适度的水溶性才能有较好的经皮或黏膜吸收效果。近年来，磷脂复合物 (Phospholipid complex or Phytosomes)以其良好的生物相容性引起了广泛的关注［1-7］，它可以同时改善药物的亲脂性和亲水性，其亲脂性的改善更为显著［8-20］。这一特性可以使磷脂复合物能够克服皮肤角质层或黏膜的阻力进入血液循环，为发挥药物的药理作用提供了新的途径。

1 磷脂复合物对药物理化性质的影响

药物与磷脂形成药物-磷脂复合物后，其溶解性、物相和熔点等与原料药相比有明显的改变，表明磷脂复合物是不同于原料药的一种物质。

1.1 药物的溶解性质 磷脂复合物可以改善药物的亲水性和亲脂性，而亲脂性的改善更显著。药物亲脂性的提高，有利于药物顺利地透过生物膜而进入血液循环，发挥其药理作用。

岩白菜素 (Bergenin)有镇痛、抗炎和祛痰等药理作用，但是其属于生物药剂学分类的Ⅳ类。为了改善其溶解性和透膜性，Qin等［21］将其制备成了岩白菜素磷脂复合物(BPC)。X-射线衍射图显示，岩白菜素形成磷脂复合物呈现出无定型特征，这可能是因为岩白菜素与磷脂的极性端定向结合，从而使药物处于高度分散的状态，其自身的晶体特征被抑制。药物晶型状态的改变对于其溶解性能的提高有重要意义。溶解度实验结果显示出岩白菜素在水中的溶解度由(1.37±0.02)mg/mL提高到 (9.63±0.58)mg/mL;在正辛醇中的溶解度由 (0.72±0.02)mg/mL显著地提高到(128.39±8.75)mg/mL，可见磷脂复合物大大改善了药物的溶解性质。许润春等［22］分别考察了黄芩苷、物理混合物和黄芩苷磷脂复合物在水和正辛醇中的溶解度。实验结果显示，将黄芩苷制备成磷脂复合物后在水中的溶解度由(126.93±1.74)μg/mL提高到 (578.88±1.81)μg/mL，提高了4.56倍;黄芩苷在正辛醇中的溶解度由 (68.96±2.21)μg/mL提高到 (4839.52±2.08)μg/mL，提高了70.17倍，由于磷脂的增溶作用，其物理混合物仅在有限的程度上改善了黄芩苷在水和正辛醇中的溶解度。

药物水溶性的改善可能与复合物的无定型特性及在水中形成胶团的增溶作用有关。药物制备成磷脂复合物后，其晶体特征被抑制［1-7］，使药物无需克服晶格能的作用而易溶于水，另一方面由于磷脂是两亲性分子，在水中可以形成胶团，从而起到增溶作用;而脂溶性改善，一方面是由于磷脂对药物产生“润湿”作用，另一方面可能是磷脂复合物中的磷脂分子的极性基端与药物相互作用，以分子间作用力形式分散于磷脂分子间或分子内空隙当中，药物亲水的极性基团受到一定的掩蔽，从而使磷脂复合物表现出较强的脂溶性［10，12，18］。

1.2 药物的油/水分配系数 药物的油/水分配系数 (P)与药物透过皮肤或黏膜的能力有很大关系，在一定范围内的增大会使原形药物透过皮肤或黏膜的量增加。将药物制备成磷脂复合物后，其油/水分配系数得到改善，有利于增加药物进入体循环的量，从而提高药物的生物利用度。

由于磷脂是两亲性分子，当药物与磷脂形成药物-磷脂复合物后，药物的亲水性和亲脂性都得到了改善，这对于药物具有合适的油/水分配系数有重要意义。许润春等［22］对黄芩苷磷脂复合物表观油/水分配系数进行了研究，结果显示黄芩苷磷脂复合物的表观油/水分配系数在皮肤可耐受的pH范围内 (pH5～9)有不同程度的提高。熊阳［23］研究了山楂叶总黄酮中不同极性成分磷脂复合物的表观油/水分配系数，结果表明山楂叶总黄酮中不同极性成分的表观油/水分配系数均有所增大，这有利于药物进入生物膜，从而使进入体内的药物量增加，提高药物的生物利用度。

1.3 磷脂复合物与脂质体的区别 尽管磷脂复合物与脂质体都是由磷脂构成，但磷脂复合物在结构及制备工艺等与脂质体有明显的不同。脂质体是由成百甚至上千的磷脂分子形成囊泡状，药物根据自身的性质，分布在囊泡内水相或者脂质膜层之间，磷脂分子与被包裹的药物分子之间并没有通过化学键相结合，药物和磷脂分子不是一个整体。而在磷脂复合物中，药物通常以1∶1或1∶2的比例与磷脂分子相互作用而被固定，其两条长脂肪酸链不参与复合反应，可以自由移动，包裹磷脂的极性部位，形成一个亲脂性的表面。在磷脂复合物分子中药物与磷脂分子是一个整体，具有磷脂分子的部分生物学特征，这也决定了磷脂复合物比脂质体有更好的透过生物膜能力。

磷脂复合物的以上性质使其在透皮或黏膜给药方式中有很大的优势。

2 磷脂复合物经皮或黏膜给药的特点

2.1 高渗透 在磷脂复合物中，由于药物和磷脂分子是一个整体，采用磷脂复合物为载体的经皮肤或黏膜给药方式最大的优点是它改善了药物透过生物膜的能力，而且磷脂本身也具有一定的促渗透作用［24-26］。

5-氨基酮戊酸 (5-aminolevtdinic acid，ALA)是目前光动力治疗药物的研究热点之一，但其脂溶性较弱，不易透过皮肤或黏膜，从而影响了药物渗透和吸收。杨昀等［27］将ALA制备成磷脂复合物 (ALA-PC)以提高其脂溶性和透皮能力。油/水分配实验结果显示，ALA-PC(ALA∶PC=1∶1)的油/水分配系数为ALA的7.8倍，为其物理混合物的2.9倍。ALA-PC显著地提高了ALA的脂溶性，同时也提高了ALA的透皮能力。体外渗透实验结果显示，ALA的渗透系数(Papp)仅为 (0.97 ±0.20) ×10－3·cm－2·h－1，而 ALAPC的渗透系数达到 (2.98 ±0.33) ×10－3·cm－2·h－1，ALA的皮肤渗透性得以显著性地提高 (P＜0.01)。刘辉等［28］考察了奥沙普秦-氢化磷脂复合物、奥沙普秦及奥沙普秦氢化磷脂物理混合物的体外透皮试验，发现奥沙普秦氢化磷脂-复合物的渗透速率、增渗倍数及12 h累积渗透量均大于奥沙普秦及其物理混合物。可见，药物-磷脂复合物对药物有一定促渗透作用。磷脂复合物中的磷脂可以直接作用于角质层的细胞脂质双分子层，其较强的渗透作用和对细胞生物膜的黏附特性，在透过生物膜的同时，作为一种载体将与之复合的药物转运透过皮肤［24］。但是，磷脂复合物的促渗透作用尚需进一步研究。

2.2 缓释可控 磷脂复合物经皮或黏膜给药载体，除了有高渗透特点，还有缓释效果。这可能是因为磷脂复合物增加了药物的脂溶性，进入真皮后因其较强的脂溶性而暂时贮存于其中，磷脂复合物中的药物则持续缓慢释放进入血液循环，因而有缓释效果［29-30］。

葛根素是治疗心绞痛、心肌梗塞的异黄酮类成分，其口服吸收较差，注射后药物消除快，半衰期短，因此马云淑等［31］对其进行了皮肤给药研究。首先将葛根素制备成磷脂复合物，改善了脂溶性，采用改进的Franz扩散池进行了葛根素磷脂复合物透皮吸收实验。结果显示，磷脂复合物在前1 h内的累积渗透量大于葛根素，这可能与磷脂复合物促渗透作用有关。随着实验时间的延长，发现葛根素在6 h后基本达到渗透平衡，而磷脂复合物在经皮渗透24 h后，其累积渗透量仍在继续增加，可见，磷脂复合物具有明显的缓释特征。以葛根素磷脂复合物的经皮方式给药，可以弥补葛根素半衰期短、消除快的不足，有利于其药理作用的充分发挥。陈忻等［32］比较了黄芩苷、黄芩苷磷脂复合物的抗炎时效关系。磷脂复合物组3 h后抗炎作用达到最强，在21 h内均呈现出明显的抗炎作用;黄芩苷原料药组在4 h时抗炎作用最强，但随着时间的延长，抗炎作用逐步下降，在16 h后已无作用。可见，黄芩苷磷脂复合物的抗炎活性明显强于黄芩苷，而且维持时间更久。

2.3 刺激性小 磷脂可以与药物结构中具刺激性和毒副作用的基团结合，有利于降低药物的刺激性和毒副作用;而且由于磷脂的生物相容性很好，以磷脂复合物作为载体经皮或黏膜给药，与其他给药方式相比在降低药物刺激性方面也具有明显的优势。吴品江等［33］对黄芩苷脂质体、β-环糊精包合物及磷脂复合物鼻黏膜渗透性及毒性进行了研究。实验结果表明，黄芩苷磷脂复合物、脂质体和β-环糊精的表观渗透系数 (Papp)和稳态渗透速率 (Jss)均明显高于黄芩苷 (P＜0.05)。在黄芩苷的3种载药体系中，磷脂复合物的表观渗透系数明显高于脂质体和β-环糊精包合物，筛选出黄芩苷磷脂复合物为最佳的经鼻黏膜给药载体。采用在体蟾蜍上腭法测定纤毛持续运动能力与在体法大鼠鼻黏膜形态来考察磷脂复合物对大鼠鼻黏膜的刺激性，实验结果显示给予磷脂复合物后，未见纤毛脱落，纤毛运动较活泼且排列整齐，对纤毛运动无影响。大鼠鼻黏膜组织病理切片结果显示，黄芩苷磷脂复合物对鼻黏膜形态基本没有影响，没有明显的刺激性，因此黄芩苷磷脂复合物载药体系可用于黏膜给药。

3 研究及应用

进入上世纪90年代以来，以磷脂复合物作为载体经皮及黏膜给药受到越来越多的关注［34］，在药学及美容行业都得到了广泛的研究及应用。

黄芩苷 (baicalin)是黄芩的主要有效成分，具有多种药理作用。其中，黄芩苷用于治疗缺血性脑血管疾病具有广阔的前景，但是黄芩苷脂溶性和水溶性都比较低，应用受到很大的限制。将其与磷脂制备成磷脂复合物后，改善了溶解性，为生物利用度的提高奠定了基础。由于天然生理屏障-血脑屏障的存在，采用口服、注射等给药方式无法使黄芩苷透过血脑屏障而失去治疗缺血性脑血管疾病的作用。通过采用鼻腔黏膜给药，使药物滞留于黏膜而进入脑脊液，从而可以绕过血脑屏障进入中枢神经系统发挥药理作用。许润春等［35］采用大鼠在体鼻黏膜吸收实验，研究了黄芩苷及其磷脂复合物的大鼠在体鼻黏膜吸收情况，并比较了黄芩苷磷脂复合物经舌下静脉及鼻腔不同给药途径对脑缺血损伤致大鼠脑水肿和神经功能损伤的影响。实验结果显示，黄芩苷的鼻黏膜吸收存在饱和现象，在达到吸收饱和前，黄芩苷磷脂复合物的吸收速率高于黄芩苷，说明黄芩苷制备成磷脂复合物后具有明显的促渗透作用。脑神经功能评分实验结果表明，经鼻黏膜给予磷脂复合物后，磷脂复合物组神经评分与模型组相比有显著性差异 (P＜0.05)，说明磷脂复合物对线栓法造成的大鼠脑缺血损伤致神经功能损伤有显著的防治作用，而且其疗效优于舌下静脉给药。脑组织含水量试验结果显示，黄芩苷磷脂复合物经鼻黏膜给药对脑缺血有保护作用，疗效明显优于二者的物理混合物，且鼻黏膜给药也优于舌下静脉给药。说明利用磷脂复合物将黄芩苷制备成磷脂复合物后，改善了黄芩苷的理化性质，增加其脂溶性和水溶性，从而增强了药物的吸收，提高了生物利用度。

磷脂复合物在功能性化妆品行业也有广泛的应用［30，34，36］。18β-甘草次酸是甘草中所含三萜类化合物甘草甜素，是一种重要的医药和高档化妆品原料，具有抗炎抗过敏、抑制细菌繁殖等作用，化学结构类似于肾上腺皮质激素。意大利Indena公司成功研制了以18β-甘草次酸磷脂复合物为载体的功能性化妆品，商品名为18β-Glycyrrhetinic Acid Phytosome®。20名健康志愿者经紫外辐射后身体上出现红斑，利用比色计对变红的皮肤进行了评价。结果显示，18β-Glycyrrhetinic Acid Phytosome®与试用安慰剂组相比，药效具有显著性差异。进一步研究证明，这种产品对皮肤没有刺激性，也没有过敏现象的出现。表1列出了部分功能性化妆品。

表1 部分功能性化妆品

4 结语

经皮或黏膜给药系统以其独特的优势受到了国内外药剂学家的极大关注，其中合适的药物载体的开发是药物经皮或黏膜给药研究的重要方面之一。药物的磷脂复合物具有改变原形药物的理化性质、增强药理作用、延长作用时间、降低毒副作用等优点，而且磷脂复合物的结构与人类的皮肤或黏膜有高度的相似性及其优良的体内生物降解性［37-40］，因此以磷脂复合物作为载体经皮肤及黏膜给药非常具有开发前景［7，29，41-50］。相信随着相关研究的不断深入，磷脂复合物经皮或黏膜给药将会在防治疾病、美容等方面发挥更大的作用，对实现我国中药现代化、缩小与国外先进制药技术水平的差距有重要意义。

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