经导管化疗栓塞联合经皮微波消融治疗中晚期肝癌64例的预后分析

万豪光， 许 伟， 徐 浩， 顾玉明， 祖茂衡， 王 勇， 宗迎迎

肝细胞癌（HCC）是我国发病率最高的恶性肿瘤之一。手术为HCC的首选治疗，然而能手术切除的患者不到20%，大多数患者就诊时已处于中晚期，失去了手术机会［1-2］。经导管化疗栓塞术（TACE）开展已30余年，已经成为治疗不能手术的中晚期HCC的“标准”手段，但远期效果不甚理想［3-4］。如何进一步提高中晚期肝癌疗效是目前临床不断探索的领域。 自 1994 年 Seki等［5］用微波消融（MWA）治疗小肝癌获得成功以来，MWA在临床上得到越来越广泛的应用。在早期肝癌的治疗中，MWA已获得与外科手术相媲美的远期疗效［6］。目前已采用MWA方法对较大的肿瘤进行灭活。随着这两种治疗技术的不断发展和治疗经验的不断积累，国内学者提出TACE序贯联合MWA治疗模式，可以获得比单一治疗方法更为满意的疗效。本研究对我院近年来TACE联合MWA治疗中晚期肝癌患者的临床资料进行回顾性分析，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 病例来源和临床资料

1.1.1 病例选择标准 纳入标准：①根据美国肝病学会诊断标准从影像学（CT/MRI/B超）、肿瘤标志物检测和（或）病理学等方面诊断为原发性肝癌；②单发或多发，瘤灶直径（或多病灶直径之和）＞5 cm；③可合并门静脉血栓和（或）肝外转移（包括肝门及其周围淋巴结转移），但经评估MWA或放射治疗等可以有效控制；④ 肝功能Child A或B级；⑤ 骨髓功能、肾功能和心脏功能基本正常；⑥凝血功能无异常。剔除标准：①患者身体条件无法耐受介入手术、肝功能Child C级；② 外科手术复发；③ 肝内弥漫性肿瘤灶。

1.1.2 临床资料 2011年1月—2012年7月我院行TACE联合MWA治疗符合纳入标准的肝癌患者64例，其中男60例、女 4例，年龄36～76（55±10）岁。肿瘤平均大小（8.7±2.8）cm。Child-Pugh A级57例，B 级 7例。AFP ≤ 200 μg/L 37例，＞ 200 μg/L 27例。巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）为B期36例，C期22例，D期6例。伴有门静脉癌栓24例。HBsAg阳性52例。

1.2方法

1.2.1 治疗方法 在DSA设备支持下，采用改良Seldinger技术穿刺右侧股动脉，选择性插管分别至腹腔干及肠系膜上动脉，高压注射对比剂行动脉造影，观察肝脏内病灶的供血状况，然后进行选择性或超选择插管至肿瘤供血动脉，经导管灌注奥沙利铂或奈达铂联合羟基喜树碱与0.9%氯化钠溶液，然后在透视下缓慢推注盐酸吡柔比星与超液化碘油的混悬液（剂量视病灶情况及血管富乏程度而定），必要时辅以明胶海绵。TACE次数视病情可重复多次进行，间隔为4～6周。

在超声引导下将微波消融穿刺针插至肿块内。根据肿块的大小和患者情况选择不同功率、作用时间和进针支数，同时观察回声变化，凝固坏死后的组织在超声上表现为极强回声，以此作为治疗区域的范围估计消融参数。选用功率30～60 W，作用时间5～8 min，多点多部位分段凝固，力求达到多个坏死区的叠加，使坏死范围加大。

其中20例患者TACE术后3～7 d给予连续口服索拉非尼400 mg/次，每日2次。一旦发生可能与索拉非尼相关的严重不良反应，根据临床实际情况调整剂量或中断治疗。发生以下情况终止索拉非尼治疗：①严重心脏不良事件，如心肌梗死、持续心动过速、严重左室射血分数下降等；②严重出血；③严重动、静脉血栓栓塞事件；④ 胃肠道穿孔；⑤ 高血压危象；⑥患者不能耐受。

1.2.2 疗效评价 依据世界卫生组织实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解 （partial response，PR）、 疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。控制率（DCR）= （CR+PR+SD）/总例数 × 100%。

1.3 统计学方法

筛选14项可能影响TACE序贯MWA治疗生存期的因素如性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤数目、门静脉有无癌栓、HBsAg是否阳性、是否服用抗病毒药物、是否服用基因靶向药物、AFP值、Child-Pugh分级、BCLC、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT），将 14 种因素量化赋值，全部数据资料采用双录入法输入数据库，应用SPSS16.0软件进行归纳分析。生存期（overall survival，OS），定义为以在我院确诊为肝癌开始到患者死亡或末次随访的时间，生存时间以月计算，包括截尾数据（删失数据），截尾条件包括：失访、随访结束时仍存活。用Kaplan-Meier法描绘生存曲线，Log-rank时序检验比较患者的生存率，并进行Cox回归多因素分析。所有统计检验水平为P=0.05。

2 结果

随访至2013年7月结束，随访时间为12～30个月，中位随访时间21个月，其中失访4例，失访率6.3%。

2.1 近期疗效

经TACE序贯WMA治疗中晚期肝癌64例，其中 CR 9例，PR 11例，SD 20例，PD 24例，DCR 为62.5%。

2.2 并发症和不良反应

无TACE联合MWA相关的死亡病例。4例患者出现相关的并发症，发生率为6.3%（4/64），经保守治疗后缓解。其中与消融相关的胸腔积液2例、肝包膜下出血1例；脑出血1例。不良反应包括：腹痛58例，发热45例，呕吐32例，对症支持处理后，均在1～7 d内消退或减轻。服用索拉菲尼的患者主要的不良发应是手足和皮肤反应，共8例，其中1例出现Ⅲ度手足皮肤反应；其次是腹泻3例，血小板计数减少3例，以上不良反应在暂时停药、减量以及对症处理后均好转。

2.3 生存情况

64例中晚期HCC治疗后生存时间3～30（18.0±0.9）个月 1、1.5、2年总生存率分别为 73.4%（47/64）、43.8%（28/64）、20.3%（13/64）。 截止随访结束，死亡57，存活3例。

2.4 影响预后的因素

将14个变量分别进行单因素Kaplan-Meier分析和Log-rank检验，结果显示：肿瘤大小、肿瘤数目、门静脉有无癌栓、AFP、肿瘤期别、是否服用索拉菲尼等6项因素与生存期相关，差异有统计学意义（表1、图1）。Cox回归多变量分析结果：肿瘤大小、肿瘤数目、门静脉有无癌栓、AFP、肿瘤期别、是否服用服用索拉菲尼等6项因素均是患者预后的独立影响因素（表2）。

表1 影响原发性肝癌预后的单因素分析

图1 各种因素生存期的比较

3 讨论

对于不能手术切除的肝癌患者，TACE是目前最有效的治疗方法之一［4］。但TACE对肝功能损害大，由于肿瘤过大或乏血供等内在因素，难以完全栓塞病灶则疗效欠佳［7］。国内学者提出TACE序贯联和热疗的治疗模式，并通过Meta分析证实获得比单一治疗方法更为满意的疗效［8-9］。本研究应用单因素与多因素分析TACE序贯联合MWA治疗后影响患者总生存率的因素并进行探讨。

表2 影响原发性肝癌预后多因素分析

HCC预后千差万别，这是肿瘤与机体的多因素共存、互相影响的结果。影响预后的因素又因为不同研究者的研究重点和参数设置的不同，其结果也不尽相同。本组选取的14项因素中，肿瘤大小、肿瘤数目、门静脉癌栓、AFP、BCLC、服用基因靶向药物与预后有关。

HCC容易侵犯门静脉并形成门静脉癌栓（PVTT）（中晚期肝癌患者约 41%～83%合并有PVTT），导致肝内外转移，并引起继发性门静脉高压或加重已有的门静脉高压［10-11］。因此，门静脉癌栓被认为是影响预后的重要因素。本研究结果显示，门静脉癌栓的标准回归系数最大，表明门静脉癌栓是影响TACE综合治疗预后的主要危险因素之一。在患者接受TACE综合治疗时，明确其有无门静脉癌栓，可客观预测其治疗效果和预后。徐辉雄等［12］报道MVA对＞3 cm结节局部疗效不如≤3 cm的结节，尤其当肿瘤＞5 cm是更是如此。另外，程洪涛等［13］报道TACE联合射频消融后对5～7 cm的完全消融率为53.8%，而对＞7 cm的完全消融率为22.2%，且消融不完全导致的肿瘤复发是影响患者预后的重要因素。本研究显示：5～7 cm、7～10 cm和 ＞10 cm组的 1、1.5和 2年的生存率分别为80%、60%、15.0%；81.3%、43.8%、31.3%；41.7%、0、0（P=0.000）。显示病灶越大，预后越差，与范文哲等［14］研究结果基本一致。本资料同样显示肿瘤数目与生存期相关，肝内多发肿瘤可能由于肝硬化的背景、HBV持续感染等促癌因素的持续存在呈多中心发病，也可能由肝内转移所致。Bruix等［15］同样指出肝内病灶的数目是HCC预后的重要因子。AFP对肝癌诊断有较高特异性，60%～70%AFP升高患者呈阳性，为诊断肝癌最特异的实验室指标，也是评价疗效和检测肝癌复发转移的重要指标。本组将AFP数值分为两组，两组的1、1.5和2年的生存率差异有统计学意义，生存时间随AFP水平升高而缩短。值得注意的是，尚有30%～40%患者AFP始终不增高，故单纯应用AFP评价预后有一定局限性。BCLC分期系统源于大量的队列研究和随机对照试验的结果，因而被广泛的应用，并被美国肝癌学会（ASSLD）推荐为临床肝癌分期系统。这一分期方法综合考虑了肿瘤本身、肝功能及患者的体能状态［16-17］，且对HCC预后判断优于其他分期［18-19］。本文结果显示，对处于BCLC分期B、C和D期的患者来说，他们的生存时间差异有统计学意义（P=0.000），说明BCLC分期对中晚期肝癌患者的预后具有较高的评估价值。

联合索拉菲尼是原发性肝癌预后的保护性因素，索拉非尼是一种口服的多靶点抗肿瘤药物，其主要作用为：①抑制肿瘤的生长；②阻断肿瘤新生血管的形成［20］。有研究结果显示，索拉非尼对于中、晚期不能手术的肝癌患者均有治疗效果［21］。已被我国国家食品药品监督管理局批准用于治疗不能手术切除和有远处转移的原发性肝细胞癌患者［22］。Strebel等［23］和 Qin 等［24］研究均表明，TACE 术后造成肝脏缺氧环境，可诱导VEGF表达增加、血管生成，联合服用索拉菲尼可有效抑制再生血管，减少肿瘤复发、转移，也为联合治疗提供理论基础。

需要指出的是，目前大多数研究认为肝功能是影响肝癌患者预后的重要因素。但本文结果显示，Child-Pugh分级与预后相关性不大。我们考虑原因如下：①超选择性栓塞肿瘤靶血管或（和）分数次进行栓塞以降低对肝功能的损伤；②注意把握碘油的用量；③ 严格把握TACE、MWA治疗的禁忌证；④严格根据病灶的大小和病灶与重要脏器的毗邻关系选择不同的穿刺途径和温度。

本研究亦有很多不足之处：①作为回顾性的临床随访研究，结果相比前瞻性的随机对照研究可信度降低。②病例数相对较少、部分分层资料比例欠合理。因此，还需要大样本、多中心的随机对照研究所证实。

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