163例严重药物性肝损害不良反应报告分析

王晓瑜 程能能

（1. 复旦大学药学院药理学教研室 上海 201203；2. 上海市药品不良反应监测中心 上海 200010）

随着制药业迅速发展，新药不断面市，药物性肝损伤已成为我国乃至世界性的大问题。2011-2013年，上海市药品不良反应监测中心共收集因药物导致肝功能异常报告1 468例，其中严重不良反应报告报告163例，本文对此163例报告进行回顾性分析。

1 资料来源与方法

1.1 资料来源

2011年1月1日至2013年12月31日，上海市药品不良反应监测中心收集的163例药物性肝损害严重不良反应报告，所有病例报告均符合《药品不良反应报告和监测管理办法》（中华人民共和国卫生部令81号）对严重不良反应的定义，并将所收集病例进行统计学分析。

1.2 严重药品不良反应判定标准

指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：① 导致死亡；② 危及生命；③ 致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；⑤ 导致住院或者住院时间延长；⑥ 导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。

2 结果

2.1 一般情况

所收集的163例报告中年龄最大97岁，最小1岁，平均年龄（56.45±21.95）岁。除了0~14岁患儿女性略多于男性外，其余各年龄段男性不良反应发生人数均大于女性（表1）。

表1 各年龄段患者分布情况

2.2 给药途径

163例不良反应报告涉及怀疑药品252例次，其中口服给药占60.71%（153例次），静脉滴注占33.73%（85例次），皮下注射占2.78%（7例次），肌内注射2.38%（6例次），吸入给药0.4%（1例次）。

2.3 用药情况

163例病例报告中，66.26%为单独用药（108例），33.74%存在合并用药（55例），其中2种药物合并使用17.79%（29例），3种药物合并使用7.36%（12例），4种药物合并使用3.07%（5例）、5种及5种以上药物合并使用5.52%（9例）。

2.4 药物性肝损害发生时间及主要表现

252例次导致药物性肝损害的怀疑药品中，用药1 d~2周发病的占48.8%（共123例次，其中有12例次肝功能异常发生在用药当天），用药2周至1月发病的占16.67%（42例次），用药1~3月发病的占17.06%（43例次），3月~1年的占11.11%（28例次），用药超过1年发病的6.35%（16例次）。主要表现：163例病例均有肝功能异常表现（肝酶异常等），其中48例患者出现了黄疸，2例患者出现肝衰竭，死亡7例。

2.5 涉及药品

经汇总分析，报告中引起药物性肝损害的可疑药品见表2。死亡病例所涉及怀疑药品如表3所示，其中3例患者有肝病史。

2.6 转归

163例患者经治疗好转的占63.8%（104例），痊愈占14.11%（23例），未好转占6.13%（10例），不详占11.66%（19例），死亡占4.29%（7例）。

3 讨论

3.1 与性别、年龄的关系

药物性肝损伤是指药物在治疗过程中，肝脏由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所致的疾病，也称为药物性肝炎。临床上可表现为各种急慢性肝病，临床症状无特异性，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命，需积极治疗、抢救。在我国，在已上市应用的化合性或生物性药物中，有1 100种以上的药物具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能[1]。2006年，法国一项社区前瞻性调查表明，该社区每年每10万人口中就有14人发生药物性肝损害，约12%的患者需住院治疗，且其中有6%最终因此死亡，这比法国药物警戒系统接到申报的药品不良反应案例高出15倍[2]。因此，药物性肝损伤已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。

本次统计结果显示，2011-2013年严重药物性肝损害患者男女比例为1.2∶1，与国外女性多于男性的报道有所不同[3]。法国一项人群调查结果显示，在49岁前，男性和女性药物性肝损伤的发病率相同，但49岁之后女性发病率为男性2倍[4]。本次回顾性分析显示，65岁及以上年龄段发生不良反应的比例明显高于其他年龄段。伴随着整个社会的老龄化，老年人的心、肝、肾等主要器官的功能均出现不同程度的衰退，使药物在体内代谢和排泄速度降低，半衰期延长，血药浓度增高而易出现

表2 药品引起的药物性肝损害

表3 死亡病例基本情况

药物不良反应。有报道认为我国老年人群中药物性肝损伤占肝病的比例高达20%，老年人因急性肝病入院的患者中40%为药物性肝病[5]。

3.2 与药物品种的关系

由于某些患者合并用药的原因，163例病例涉及可疑药品达252例次，涉及的药物品种繁多。抗感染药物所致的肝损害共70例次，占27.78%，位居首位，其次为抗肿瘤物、心血管用药、神经系统用药、中药制剂等。老年人免疫力低下，卧床时间多，易合并感染，抗感染药物应用较为常见。抗感染药物在药物性肝损害中一直占很大比重[6]。它们可诱发免疫过敏反应，引起肝脏损害。70例抗感染药物中抗结核药物24例，位居首位，其次为头孢菌素类，共17例，值得关注。

化疗是目前肿瘤治疗的主要手段，然而化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对机体的正常组织也有不同程度的损伤。降脂药物和抗结核药物是引起药物性肝炎常见的致病药物[7-8]，在治疗剂量下，由于使用时间较长，较易引起肝功能异常。英国药物安全委员会对1964-2000年英国儿童致死性药物不良反应统计发现，最常见的为抗癫痫药物，其主要死因为肝衰竭，占15.11%（50 /331例）[9]。药物性肝损伤可分为可预测性和不可预测性两种。前者主要是药物的直接毒性作用所致；后者根据其发病机制又可以分为代谢异常和过敏反应两类。药物引起肝功能异常的机制主要包括细胞膜破坏、胆汁郁积、CYP450激活产生的代谢产物造成的损伤、形成靶抗原激活免疫反应、TNFα激活诱导细胞凋亡和线粒体损伤等。本研究中抗肿瘤药（如5-FU、环磷酰胺）、降血脂药（如吉非罗齐）、抗结核药（如利福平、卡马西平）、抗真菌药（如酮康唑）等所致的肝损伤均与CYP450活性有关。

中药制剂成分复杂，一部分中草药有削弱耗尽谷胱甘肽的作用，且其引起的变态反应可导致急性肝炎。对何首乌、雷公藤具有肝毒性，人们已基本达成共识。中成药组方往往含有数味，甚至数十味中草药，其中的有效成分和有毒成分互相制约，当进入人体后，由于人体的生理、病理状态的不同而发生各种变化，或起治疗作用，或发生不良反应，从而导致肝损害等各种不良反应[10]。

3.3 与合并用药的关系

有报道认为数种药物合并使用，其不良反应发生率分别为：2~5种为4%，6~10种为10%，11~15种为28%[11]，本研究发现163例病例报告中，33.74%存在合并用药，药物间相互作用，与蛋白质亲合力较大的药物可将另一亲合力小的药物自结合状态置换出来。使后一药物的游离浓度相对增高，从而可能增加不良反应的发生率及其严重程度。故临床合并用药时更应谨慎。

3.4 预后及死亡病例情况

163例药物性肝损者经治疗77.91%患者痊愈和好转，另有4.29%（7例）死亡。这7例患者中5例怀疑药品为抗肿瘤药，3例患者原有肝病史，所有病例经关联性评价认为，怀疑药品与不良反应发生存在相关性，患者因不良反应导致肝功能衰竭或促进了原患疾病的进一步恶化而导致死亡。原患疾病伴有肝病时，因CYP450活性下降，肝固有清除率下降；血浆白蛋白含量下降，使其结合部位性质发生变化，降低了药物与血浆蛋白结合。使药物游离浓度增加，从而增加了肝细胞毒性，药物在原有的肝损害基础上诱导和加重肝损害。

总之，药物致肝功能异常涉及的药物品种广泛，抗感染药物、抗肿瘤药物、心血管药物、中药等均可引起肝脏损害。该病临床表现无特异性，患者大多预后良好，临床医生在日常工作中应严格掌握药物治疗的适应证和禁忌证，权衡利弊，按照产品说明书的要求使用，避免联合用药、长程用药。使用中药治疗时应注意对患者的辨证施治，对药物进行合理配伍，治疗过程中密切监视患者的生化指标，避免不良反应的发生。

[1] Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver[J]. Semin Liver Dis,2002, 22(2): 145-155.

[2] Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity[J]. N Engl J Med, 2006, 354(7): 731-739.

[3] Arundel C, Lewis JH. Drug-induced liver disease in 2006[J].Curr Opin Gastroenterol, 2007, 23(3): 244-254.

[4] Sgro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Incidence of druginduced hepatic injuries: a French population-based study [J].Hepatology, 2002, 36(2): 451-455．

[5] 刘玉兰, 王晶桐. 老年人药物性肝损害的诊治[J]. 中华老年医学杂志, 2009 , 28(4): 274-275．

[6] 林星. 老年人药物性肝损害43例临床分析[J]. 海峡药学,2008, 20(11): 138-140．

[7] 于俊. 结核药物引起高危结核人群肝损害分析[J]. 当代医学, 2010, 16(32): 22-23.

[8] 曾含清, 张琼, 彭文兴. 阿托伐他汀致肝损伤的机制[J].药物不良反应杂志, 2012, 14(4): 232-235.

[9] Clarkson A, Choonara I. Surveillance for fatal suspected adverse drug reactions in the UK[J]. Arch Dis Child, 2002,87(6): 462-466.

[10] 梁兵, 周光友, 尹玲, 等. 中成药致肝损害41例分析[J].药物不良反应杂志, 2004, 6(2): 85-87.

[11] 吴洪文, 吴敏. 中药注射剂的不良反应分析及合理应用[J]. 中国中医药信息杂志, 2004, 11(5): 450-451.