还原型谷胱甘肽辅助治疗D级AECOPD临床研究

朱在勇，朱 涛，王导新△（．重庆市北部新区第一人民医院内科 40；．重庆医科大学附属第二医院呼吸内科，重庆 40000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的以持续进行性不完全可逆性气流受限为主要病理生理特征的全身炎症性疾病，其发生、发展与接触有毒气体和颗粒密切相关，是一种可以预防和治疗的慢性疾病［1－2］。还原型谷胱甘肽（GSH）是由甘氨酸、半胱氨酸和谷氨酸构成的三肽样物质，是人体内主要的非蛋白巯基来源。GSH主要通过自行或经谷胱甘肽－S－转移酶催化过氧化氢和过氧化脂质，在细胞解毒和抗损伤等过程中起重要作用［2－4］。本研究通过比较GSH治疗前后慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者肺功能和炎症因子的变化，旨在分析其对AECOPD的治疗效果，结果报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 本院2012年3月至2013年2月收治的D级AECOPD患者120例，均符合COPD全球倡议（GOLD）诊断标准［1］；入院前1个月内均未接受糖皮质激素及营养支持治疗，入院前2个月内无全身感染史；排除合并糖尿病、肿瘤、结缔组织病、肝肾功能障碍等消耗性疾病的患者。将120例患者随机分为干预组（常规治疗＋GSH）和对照组（常规治疗），治疗组60例，男33例、女27例，年龄67．9～85．3（74．4±13．7）岁；对照组60例，男31例、女29例，年龄68．4～84．2（75．2±12．7）岁。两组患者COPD病史均超过15年。两组患者在年龄、病程和病情等方面比较差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

1．2．1 治疗方法 根据GOLD中提出的治疗方法，对两组患者均给予抗感染、抗炎、吸氧及平喘等常规治疗。干预组在常规治疗基础上加用GSH（重庆药友制药有限责任公司生产，国药准字H20040434），即2．4g GSH加入生理盐水250mL，静脉滴注，2次／天。

1．2．2 指标检测 在治疗前及治疗5d后对所有患者进行下列指标的检测。动脉血气分析指标：包括pH值、血氧分压（PO2）和血二氧化碳分压（PCO2）。一秒用力呼气容积（FEV1）与用力肺活量（FVC）比值（EFV1%）测定：吸入200μg沙丁胺醇15min后测定FEV1占FVC的百分比。炎症因子检测：C反应蛋白（CRP）检测采用散射比浊法，降钙素原（PCT）检测采用荧光增强发射法，肿瘤坏死因子α（TNF－α）检测采用酶联免疫吸附法。

1．3 统计学处理 采用SPSS11．0软件进行数据分析；计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；P＜0．05为比较差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 血气分析和肺功能测定 两组患者在治疗5d后动脉血pH、PO2和PCO2均有明显改善（P＜0．05）；治疗5d后，两组患者间动脉血pH、PO2、PCO2和EFV1%比较差异无统计学意义（P＞0．05），见表1。

表1 动脉血气分析指标及时间肺活量比较（±s，n＝60）

表1 动脉血气分析指标及时间肺活量比较（±s，n＝60）

注：与组内治疗前检测结果比较，＃P＜0．05。

组别 时间 pH PO2（mm Hg） PCO2（mm Hg） EFV1%（%）干预组 治疗前7．14±2．3 51．3±10．1 82．4±7．1 23．9±11．2治疗5d后 7．34±1．5＃ 62．7±7．4＃ 47．5±3．3＃ 66．9±14．1＃对照组 治疗前 7．15±2．6 49．7±9．2 81．9±6．5 25．1±9．5治疗5d后 7．32±1．7＃ 64．3±6．8＃ 46．3±2．9＃ 68．2±13．4＃

2．2 CRP、PCT和TNF－α水平测定 两组患者治疗后血浆CRP、PCT和TNF－α水平均较治疗前明显下降（P＜0．05），且治疗5d后，干预组患者血浆CRP、PCT和TNF－α水平低于对照组（P＜0．05），见表2。

表2 血浆CRP、PCT、TNF－α水平比较±s，n＝60）

表2 血浆CRP、PCT、TNF－α水平比较±s，n＝60）

注：与对照组对应时间点检测结果比较，＊P＜0．05；与组内治疗前检测结果比较，＃P＜0．05。

组别 时间 CRP（mg／mL） PCT（ng／mL） TNF－α（ng／mL）干预组 治疗前 98．75±16．56 1．56±0．41 2．55±0．46＊治疗5d后 26．48±10．87＊＃ 0．72±0．16＊＃ 1．32±0．28＊＃对照组 治疗前 100．42±17．07 1．61±0．46 2．39±0．51治疗5d后43．26±14．82 0．93±0．26 1．67±0．42

3 讨 论

COPD是一种常见的以持续性不完全可逆性气流受限为主要病理生理特征的全身性疾病［1－2］，一般是指因慢性支气管炎和阻塞性肺气肿持续进展，患者出现不完全可逆性气流受限（吸入支气管舒张剂后EFV1%＜70%）时的临床诊断。目前认为COPD的实质是以慢性非特异性气道炎症为主要表现的全身性疾病，并常伴有多种合并症和并发症［1－2］。AECOPD是指COPD患者症状短期内加重，且需要升级现行治疗方案才能达到病情控制的临床诊断。其中氧化／抗氧化系统失衡和炎症反应是 AECOPD 发作的重要原因［1－2］。

GSH是由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸构成的三肽，是人体内主要的非蛋白巯基。GSH通过自行或经谷胱甘肽－S－转移酶催化过氧化氢和过氧化脂质，在细胞解毒、抗损伤过程中起重要作用［2－4］。GSH是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶和磷酸丙糖脱氢酶的辅酶，能够激活多种酶蛋白，促进糖类、脂肪及蛋白质的代谢，并能影响细胞的代谢过程。目前研究发现GSH可以减少多种炎症性疾病，如急性坏死性胰腺炎时炎症介质（包括白细胞介素1、白细胞介素6和TNF－α等）的释放，改善疾病的临床过程［3－4］。研究还发现GSH能够清除氧自由基，改善微循环障碍，抑制多种炎症相关的核转录因子的活化，抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）活性，在改善肿瘤、炎症和缺血再灌注损伤等方面发挥重要作用［3－5］。本研究按照GOLD指南治疗AECOPD患者，结果发现治疗5d后与治疗前相比较，两组患者动脉血pH、PO2、PCO2和FEV1%较治疗前明显缓解（P＜0．05），但治疗5d后干预组与对照组间各血气指标和FEV1%比较差异并无统计学意义（P＞0．05）。

CRP是一种急性时相蛋白，主要由肝细胞合成与分泌，在创伤、应激反应和炎症状态下明显升高［6］。目前发现CRP的升高与AECOPD患者病情严重程度呈正相关，是反映AECOPD患者病情严重程度的良好指标［6－7］。TNF－α是炎症反应的重要参与者，在炎症反应中发挥着多种生物学效应，且TNF－α被认为是COPD最重要的促炎因子，对多种炎症细胞有趋化和激活的作用，并可诱导血管内皮细胞黏附分子的表达，促进炎症反应［7－10］。PCT是一种糖蛋白，为降钙素的前体，由116个氨基酸组成，相对分子质量约为13 000，血清中半衰期为25～30h。生理状态下PCT由甲状腺C细胞产生，外周血中浓度极低（＜0．1ng／mL）。当出现细菌感染或脓毒症等时，甲状腺以外的组织即可产生并分泌PCT，导致外周血PCT浓度显著升高。PCT是判断AECOPD患者是否需采用抗菌药物治疗的辅助指标，一般认为PCT≥0．25ng／mL时即可使用抗菌药物治疗［11］。本研究结果显示，治疗5d后两组患者血浆CRP、PCT和TNF－α水平均较治疗前明显下降（P＜0．05），且干预组患者治疗5d后血浆CRP、PCT和TNF－α水平均低于对照组患者（P＜0．05），表明GSH可以有效地抑制AECOPD导致的CRP、PCT、TNF－α表达和释放，对炎症反应有抑制作用。

治疗5d后两组患者间临床指标并未出现明显差异，但干预组患者炎症反应明显减轻，表明COPD的发生、发展机制较为复杂，除炎症反应外，可能还涉及其他作用机制，也有可能与本研究采用的观察时间过短有关，需更进一步的研究。值得注意的是：本研究过程中干预组患者未出现与GSH相关的严重不良反应。

综上所述，本研究为GSH应用于AECOPD的治疗奠定了基础。但本研究入组样本量较少、观察时间较短，因此尚需大规模、多中心、随机临床观察以进一步证实其在AECOPD治疗中的价值。

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