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白三烯调节剂在哮喘治疗中的应用

2014-10-24龚益陈小东

上海医药 2014年5期
关键词:白三烯氧化酶拮抗剂

龚益 陈小东

(复旦大学附属华山医院呼吸科 上海 200040)

哮喘是以气道炎症、气道高反应性和可逆性气流受限为主要特征的疾病,在发达国家约影响到7%的儿童和成人。哮喘存在异质性,有很多临床表型并与很多病理过程相关。气道炎症为哮喘的主要病理特征,控制哮喘的主要措施是抑制气道炎症[1]。白三烯作为哮喘病理生理过程中的主要脂溶性炎症介质,是哮喘治疗的重要靶点之一[2]。

白三烯包括半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes,CysLT) 和 白 三 烯 B4(leukotriene B4, LTB4), 是 花 生四烯酸经5-脂氧化酶代谢产生的炎症介质。目前确认CysLT至少有CysLT1和CysLT2两种G蛋白受体亚型。哮喘病理生理中如气道平滑肌活性提高、血管通透性增加、气道黏液的分泌都与CysLT1被激活有关。LTB4可能与重症哮喘、哮喘急性发作和气道高反应性有关。CysLT1拮抗剂可口服、单药治疗轻度持续性哮喘,但疗效通常不如吸入糖皮质激素。重症哮喘患者联合使用CysLT1拮抗剂和吸入糖皮质激素既能有效控制哮喘,又能减少吸入糖皮质激素的剂量。确定对CysLT1拮抗剂治疗反应良好的哮喘患者亚群有助于更好地发挥CysLT1拮抗剂的作用。CysLT1拮抗剂还有抗气道重塑作用,可防止哮喘患者的气道结构改变。本文主要就白三烯调节剂在哮喘治疗中的应用作一综述。

1 白三烯的生物合成

白三烯为5-脂氧化酶的活化产物(图1)。接触变应原后产生的炎症反应或免疫应答能刺激细胞膜磷脂双分子层释放花生四烯酸,后者经5-脂氧化酶代谢生成LTA4[3]。一部分LTA4被LTA4水解酶转化为LTB4,进而

再通过LTC4合成酶等作用生成。LTC4、LTD4和LTE4的化学结构中都含半胱氨酰基,统称为CysLT。白三烯生物合成的启动需要抗原与肥大细胞表面的IgE受体相互作用,5-脂氧化酶活化蛋白(5-lipoxygenase-activating protein, FLAP)参与激活细胞磷脂酶A和5-脂氧化酶,使花生四烯酸转化为5-脂氧化酶产物(LTB4和5-羟花生四烯酸)。CysLT通过与嗜酸粒细胞、肥大细胞以及气道平滑肌细胞和上皮细胞膜表面上的CysLT受体(呼吸系统中以CysLT1为主)结合产生生物效应。

图1 白三烯的生物合成以及白三烯调节剂的作用机制

[GSH:谷 胱 甘 肽(glutathione);5-LO:5-脂 氧 化 酶(5-lipoxygenase);PLA2: 磷 脂 酶 A2(phospholipase A2);BLT1:LTB4的高亲和力受体;BLT2:LTB4的低亲和力受体]

2 白三烯调节剂

表1为已获准用于哮喘治疗的白三烯调节剂,主要包括CysLT1拮抗剂孟鲁司特、扎鲁司特和普鲁司特。5-脂氧化酶抑制剂齐留通也已在英国和美国获得批准,用于成人和12岁以上儿童慢性哮喘的预防治疗。FLAP抑 制 剂 MK-886、MK-059和 veliflapon(BAY-X-1005、DG-031)曾在20世纪90年代中期进行的临床试验中显示治疗哮喘有效,但没有上市。新的FLAP抑制剂如GSK-2190914(AM-103)和GSK-2190915目前正在进行用于哮喘治疗的Ⅱ期临床试验。孟鲁司特与齐留通的药代动力学特征非常相近:口服后吸收快;很快达到最大蛋白结合率;由肝脏代谢、胆汁排泄;半衰期约5~10 h。普鲁司特达到血药浓度峰值的时间约为4 ~ 5 h,半衰期为5 h。CysLT1拮抗剂的副作用较少,主要有头痛、腹痛、皮疹、耳道感染、恶心、血管浮肿、肺嗜酸细胞增多症、关节痛、咽炎以及抑郁、震颤、焦虑和自杀倾向,但大多数副作用的发生率与安慰剂相似。有些使用扎鲁司特联合吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid, ICS)治疗患者在ICS减量过程中会发生Churg-Strauss综合征。扎鲁司特存在食物与药物的相互作用且需一日2次服药,临床使用受到一定影响。肾功能异常或肝功能轻、中度异常患者仍可使用孟鲁司特,但孕妇或哺乳期妇女因相关研究缺乏而不能使用。

3 哮喘治疗指南中有关CysLT1拮抗剂的推荐

CysLT1拮抗剂主要用于不能使用ICS的哮喘、鼻炎或病毒感染所致喘息、ASA和2 ~ 5岁儿童哮喘患者治疗。由于在作用机制上与ICS有互补性,故这些患者可以使用CysLT1拮抗剂作为ICS的辅助治疗药物而减少哮喘急性加重的次数。值得一提的是,CysLT1拮抗剂在年龄为6个月的儿童中的安全性也已得到确认。

表1 常用的白三烯调节剂

1)“全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma)”发表的指南推荐,CysLT1拮抗剂可用于治疗成人或儿童轻度持续性哮喘发作或作为辅助治疗药物减少中、重度哮喘患者的ICS剂量[4]。

2)《实用变态反应学共识报告(The Practical Allergy Consensus Report)》结合了欧洲过敏与临床免疫学会和美国过敏学会发表的共识,认为ICS和CysLT1拮抗剂均为控制儿童哮喘药物,其中ICS可减少哮喘急性发作的次数与严重程度。对使用ICS仍哮喘控制不良的患者,可考虑提高ICS剂量、联合使用CysLT1拮抗剂或短效β2-受体激动剂[5]。临床研究表明,口服孟鲁司特初始维持治疗儿童轻度哮喘具有支气管保护作用,能减少学龄前儿童过敏性哮喘患者的气道炎症。年龄小(<10岁)和尿白三烯水平较高患者对CysLT1拮抗剂的治疗反应较好[6]。

3)英国胸科协会发表的指南强调,ICS是成人和较大儿童预防哮喘发作的首选药物。越来越多的证据表明,ICS用于5岁以下儿童也安全。CysLT1拮抗剂也是哮喘患者的治疗选择之一。英国胸科协会发表的指南认为,儿童哮喘治疗在所用ICS剂量小于倍氯松400 μg/d(或等效剂量的其他ICS)时的首选辅助治疗药物为CysLT1拮抗剂。如加用CysLT1拮抗剂后仍哮喘控制不良,则可将ICS剂量提高至倍氯松400 μg/d(或等效剂量的其他ICS)。对无法使用ICS的<5岁儿童哮喘患者,CysLT1拮抗剂是一种有效的治疗选择[7]。

4 CysLT1拮抗剂在哮喘治疗中的应用

4.1 单药治疗轻度持续性哮喘

多项随机,双盲研究表明,CysLT1拮抗剂一线治疗轻度持续性哮喘有效,与安慰剂相比可改善患者的日夜症状(咳嗽、呼吸困难和喘息等)、减少短效β2-受体激动剂的使用频次和外周血嗜酸性细胞计数。与安慰剂相比,使用孟鲁司特治疗可以改善1 s用力呼气量(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)并减少呼出气中的一氧化氮浓度(exhaled nitric oxide)、血嗜酸性细胞计数、血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(acidophilic granulocyte cation serum protein)浓度等。近期完成的一项荟萃分析表明,CysLT1拮抗剂单药治疗轻度持续性哮喘的疗效不如ICS,建议CysLT1拮抗剂应用作轻度持续性哮喘的次选治疗方案,即主要用于不愿使用或使用ICS有禁忌的患者[8-9]。与CysLT1拮抗剂相比,单药ICS治疗可更好地改善FEV1和最大呼气流速(peak expiratory flow rate,PEF)、增加哮喘控制时间、减少β2-受体激动剂的用量。但是,近期一项研究显示,轻度持续性哮喘患者接受单药CysLT1拮抗剂或ICS治疗2个月,结果两组的《哮喘生活质量》评分没有明显差异[10]。不过,由于该研究未以肺功能检测结果作为哮喘的诊断标准,可能导致一些非哮喘患者入组、从而降低药物有效性,故其结果还有待进一步研究的确认。

4.2 辅助治疗中、重度哮喘

Ohshima等[11]分析了日本Tama地区10 771例哮喘患者的用药与哮喘控制情况,发现使用ICS联合CysLT1拮抗剂治疗的哮喘患者的急诊就诊率较单用ICS者明显更低(分别为6.6%和24.4%)。Cao等[12]的荟萃分析显示,成人轻、中度哮喘患者使用ICS联合CysLT1拮抗剂治疗的哮喘控制作用优于等剂量ICS单药治疗而与高剂量ICS治疗的疗效相当。Virchow等[13]报道,对1 68l例使用ICS或ICS联合长效β-受体激动剂(long-acting betaagonist, LABA)治疗仍未能充分控制哮喘的成人轻、中或重度慢性持续性哮喘患者进行的开放性研究显示,与基线值相比,加用孟鲁司特治疗3和6个月后,主要研究终点哮喘控制评分持续下降,达到满意的症状控制的患者比例和《哮喘生活质量》评分持续增高,次要研究终点FEV1和PEF也获得显著改善。该研究提示,对使用ICS或ICS联合LABA治疗仍不能有效控制哮喘的持续性哮喘患者,加用孟鲁司特能通过改善患者的肺功能而减轻哮喘的临床症状、提高生活质量。Korn等[14]的研究也观察到了类似结果。

4.3 治疗运动性哮喘(exereise-induced asthma, EIA)和ASA

EIA在哮喘患者中的发病率高达40% ~ 90%。EIA或运动诱发的支气管痉挛主要与气道反应性增高有关,CysLT为EIA的重要炎症介质。研究表明,早、晚口服孟鲁司特可预防运动诱发的支气管痉挛,故美国等国已批准孟鲁司特用于防治15岁以下患者的EIA。Stelmach等[15]的研究显示,与沙美特罗相比,使用孟鲁司特能更好地改善EIA患者的肺功能。Lee等[16]报道,孟鲁司特对儿童EIA患者运动诱发试验的保护作用主要与气道高反应性和总免疫球蛋白E水平有关,而与LTC4合成酶及CysLT受体的多态性无关。

ASA是一种以与阿司匹林或其他环氧化酶-1抑制剂相关的气道慢性炎症为主要特征的临床综合征。据调查,ASA患者的LTE4水平为普通哮喘患者的6倍,故CysLT1拮抗剂治疗ASA的疗效也优于其他类型哮喘。Schaper等[17]发现,使用孟鲁司特治疗6周可明显改善ASA患者的鼻部症状和嗜酸细胞计数。Park等[18]发现,使用孟鲁司特治疗可明显改善ASA患者的气道痉挛。

4.4 在哮喘急性发作期中的应用

英国胸科协会推荐,2岁以上儿童轻度哮喘急性发作期早期可口服孟鲁司特治疗。Watts等[19]对使用CysLT1拮抗剂、安慰剂或常规药物治疗哮喘急性发作期的随机研究进行了荟萃分析。该研究共包括8项临床试验,合计涉及1 470例成人和470例儿童患者。研究表明,对口服治疗,CysLT1拮抗剂与对照组在哮喘急性发作控制方面的疗效相似;对静脉内用药治疗,各组的再入院风险也没有差异,但CysLT1拮抗剂治疗在改善成人FEV1上略更优。有研究显示,重度哮喘发作时使用静脉内用孟鲁司特治疗的疗效与布地奈德相当且优于安慰剂[20]。但该研究的对象仅限于6岁以下儿童患者,故静脉内用CysLT1拮抗剂在哮喘急性发作控制上的疗效仍有待进一步的研究。

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