茶碱类药物在哮喘治疗中的应用

翁端丽 张新

（1. 福建医科大学附属龙岩第一医院呼吸科 福建 364000；2. 复旦大学附属中山医院呼吸科 上海 200032）

自1937年Herrmann等首次使用氨茶碱成功治疗了16例重度哮喘发作患者后，此后几十年里茶碱类药物作为非选择性磷酸二酯酶（phosphodiesterase, PDE）抑制剂和腺苷受体拮抗剂在世界范围内被广泛用于哮喘治疗。不过，随着对哮喘发病机制的深入了解以及吸入糖皮质激素和β2-肾上腺能受体激动剂的上市，茶碱类药物在哮喘治疗中的临床地位明显下降。但近几年的研究表明，茶碱类药物除有扩张支气管作用外，还有抗炎、免疫调节、拮抗腺苷受体和增强膈肌收缩力等作用，同时茶碱的缓、控释制剂的出现也使茶碱的安全性明显提高，加之茶碱售价低，值得对茶碱类药物在哮喘治疗中的临床地位进行重新认识。

1 茶碱类药物的作用机制

1.1 抗炎和免疫调节作用

哮喘是由多种细胞、包括炎性细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞）和结构细胞（如平滑肌细胞和气道上皮细胞）以及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。近年来的研究表明，小剂量茶碱（血药浓度＜10 mg/L）对多种炎性细胞和细胞因子具有抑制作用。

1.1.1 茶碱与肥大细胞和嗜碱性粒细胞

通过免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）Fc片段受体Ι介导而活化的肥大细胞是过敏性哮喘的重要效应细胞。肥大细胞活化后能够合成和分泌多种炎症介质如组胺、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α、前列腺素D2和类胰蛋白酶等以及细胞因子如白介素（interleukin,IL）-4、IL-5和IL-13等，募集嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和辅助2型T淋巴细胞（helper T lymphocyte-2,Th2），增加血管壁的通透性，促进血管舒张和气道黏液分泌，从而诱发支气管炎症反应。Finnerty等[1]给哮喘患者口服茶碱并使血药浓度维持在（10.9±6.0）mg/L，6周后发现患者支气管活组织检查标本中表达IL-4的细胞数较对照组明显下降，表达IL-5的细胞数也有下降趋势，但肥大细胞数无明显变化。在哮喘中，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF）的上调会加重气道中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。研究发现，β2-肾上腺能受体激动剂和PDE-4抑制剂能通过提高肥大细胞的环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）来抑制GM-CSF产生，而茶碱在浓度为100 μmol/L时可不依赖cAMP即显著抑制GM-CSF的产生[2]。嗜碱性粒细胞和肥大细胞相似，也能合成组胺、白三烯、IL-4和IL-13。Eskandari等[3]发现，在体外，非选择性PDE抑制剂异乙基甲基黄嘌呤和茶碱均能减少IgE介导的嗜碱性粒细胞释放细胞因子IL-4、IL-13以及炎症介质组胺。因此，茶碱能通过抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活性而减少这些细胞释放炎症介质和细胞因子来治疗哮喘。

1.1.2 茶碱与嗜酸性粒细胞

嗜酸性粒细胞既是哮喘的效应细胞、又有免疫调节作用，活化后会合成和释放多种脂质介质以及35种细胞因子和趋化因子，从而诱发哮喘的免疫反应。Usami等[4]的研究发现，在体外，治疗浓度的茶碱能显著增加过氧物酶体增生物激活受体-γ的转录和表达，进而促进嗜酸性粒细胞的凋亡、减少嗜酸性粒细胞的趋化。徐海燕等[5]用小剂量茶碱治疗哮喘患者，4周后发现患者痰中嗜酸性粒细胞数和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平明显下降。Wang等[6]的研究发现，茶碱能抑制肺泡上皮细胞对凋亡嗜酸性粒细胞的吞噬。Choo等[7]发现，茶碱能抑制血管内皮细胞黏附分子的表达，减少嗜酸性粒细胞对内皮细胞的黏附。IL-16作为CD4分子的天然可溶性配体，在CD4+细胞向支气管炎症部位的聚集过程中起着重要作用。Tsukadaira等[8]的研究发现，茶碱能下调嗜酸性粒细胞CD4分子的表达及其与IL-16的相互作用，抑制嗜酸性粒细胞的迁移。大量研究表明，茶碱能抑制嗜酸性粒细胞的趋化和活化，促进其凋亡并抑制其迁移和黏附。

1.1.3 茶碱与淋巴细胞

辅助1型T淋巴细胞（helper T lymphocyte-1, Th1）会分泌IL-2、TNF-β和干扰素（interferon, IFN）-γ，是宿主防御反应的主要效应细胞；而Th2是引起过敏的主要效应细胞，会分泌IL-4、IL-5、IL-10和IL-13。兀威等[9]从体外观察了低剂量茶碱对哮喘患者CD4+T细胞功能的影响，发现分泌IFN-γ的Thl数明显增多、分泌IL-4的Th2数减少，Thl/Th2比例增高，同时发现浓度低于5 mg/L的茶碱即可有效抑制Th2分泌IL-4和IL-5、促进Thl分泌INF-γ，对T细胞有免疫调节作用。Jaffar等[10]的研究发现，经低剂量茶碱治疗哮喘后，患者支气管肺泡灌洗术（bronchoalveolar lavage, BAL）液中表达活化标记物极迟活化抗原-1的淋巴细胞数明显减少，同时人白细胞抗原-DR水平也明显下降。Yang等[11]在体外试验中发现，茶碱能促进原始T淋巴细胞向Th1分化，进而产生抗炎作用。停用茶碱的患者的支气管黏膜和上皮中的CD4+和CD8+T淋巴细胞数比维持治疗的患者高得多，而血中CD4+和CD8+T淋巴细胞数则明显减少，提示茶碱改变了T淋巴细胞在血和气道中的迁移过程，使淋巴细胞倾向滞留在血中[12]。

1.1.4 茶碱与中性粒细胞

夜间哮喘发作与中性粒细胞有关，少数死于哮喘突发的患者痰液中的中性粒细胞数远高于嗜酸性粒细胞数。中性粒细胞可使急性哮喘恶化及哮喘急性发作的症状加重，而慢性重症哮喘患者的气道中也存在大量中性粒细胞，说明中性粒细胞在哮喘气道炎症中起着重要作用。体外试验发现，茶碱能抑制中性粒细胞产生活性氧和释放氧自由基。低剂量茶碱能抑制中性粒细胞的迁移，通过拮抗腺苷A2a受体而介导中性粒细胞的凋亡。

1.1.5 茶碱与单核巨噬细胞

单核细胞可穿出血管、定植在肺组织后发育成巨噬细胞。单核巨噬细胞能合成和分泌INF-γ、IL-1、IL-6和IL-8等细胞因子。有研究显示，茶碱能抑制哮喘患者外周血单核细胞INF-γ的合成。Umeda等[13]探讨了茶碱抑制单核巨噬细胞释放炎症介质和细胞因子的机制，认为茶碱可能是通过减少抑制性蛋白κB的降解、抑制核转录因子κB的核转位和激活而减少单核巨噬细胞释放前炎症因子的。IL-1是具有多种潜在作用的前炎症因子，能促进嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞的活化。有研究发现，茶碱能通过抑制cAMP的降解而抑制外周血附壁细胞的IL-1活性。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）是调控炎症基因转录的关键因子，可逆转核心组蛋白的过乙酰化、进而抑制炎症基因的激活和转录。研究表明，哮喘患者气道中的组蛋白乙酰转移酶活性增强、HDAC活性降低，而茶碱能够提高肺组织中HDAC的活性、由此降低炎症基因的表达[14]。Ito等[15]用浓度4 ~ 5 mg/L的茶碱治疗哮喘患者，发现患者BAL液中巨噬细胞的HDAC活性明显提高。低剂量茶碱和糖皮质激素联用时能使糖皮质激素的抗炎效应增强100 ~ 1 000倍，这可解释在临床上治疗哮喘时联用小剂量茶碱和吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid, ICS）的疗效比单用ICS更好的现象。

1.2 扩张支气管作用

茶碱的支气管扩张作用与以下机制有关：①抑制PDE活性。PDE有11种同功酶，其中与哮喘的气道平滑肌痉挛和气道变应性炎症发生有关的主要是PDE3、PDE4和PDE5。茶碱能抑制PDE3和PDE4、减慢cAMP的水解速率以及抑制PDE5、减慢环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）的水解速率，进而提高细胞内cAMP和cGMP的水平、升高cAMP/cGMP比值，开放钙激活的钾通道，使支气管平滑肌细胞内的钙离子浓度和钙离子对刺激剂的敏感性下降，最终舒张支气管平滑肌。②拮抗腺苷受体。低剂量茶碱能抑制腺苷A1和A2受体，具有稳定肥大细胞膜的作用。茶碱的一些不良反应如中枢神经刺激、心律失常和利尿效应等也与其腺苷受体拮抗作用有关。③降低细胞内钙离子浓度。茶碱能直接刺激平滑肌细胞的钙离子通道，也能通过抑制PDE活性来调节钙离子在平滑肌细胞内的重新分布，进而使气道平滑肌松弛。

1.3 改善肺功能的作用

哮喘是气道慢性炎症性疾病，主要特征是气道高反应性，发作时表现为阻塞性通气功能障碍。Nie等[16]用24周时间观察发现，茶碱能提高患者的呼气峰流量（peak expiratory flow, PEF）（25% ~ 75%)、明显改善小气道功能，同时减少痰中嗜酸性粒细胞数和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平。吴峰等[17]用茶碱缓释制剂治疗哮喘患者2周，发现患者晨起及夜间PEF明显改善、24 h PEF明显下降，但日间PEF和1 s用力呼气容积（forced expiratory volume in one second, FEV1）无明显改善。Spears等[18]进行的一项探索性试验发现，低剂量茶碱联用ICS能较单用ICS更明显地改善PEF、FEV1和《哮喘控制问卷（Asthma Control Questionnaire, ACQ）》评分，但单用茶碱组仅《ACQ》评分提高，肺功能无改善。

1.4 其他作用

茶碱还能刺激肾上腺分泌肾上腺素，增强呼吸肌收缩、特别是膈肌和肋间肌的力量，增强低氧呼吸驱动、抵抗低氧呼吸抑制，改善通气；直接兴奋呼吸中枢，增强对呼吸运动的驱动、防止呼吸衰竭；增强气道纤毛清除功能；扩张肺动脉，增加肺和支气管的血流量。

2 茶碱在哮喘治疗中的应用

2.1 急性发作期治疗

2006年全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma, GINA）发表的指南将茶碱列为哮喘附加治疗药物。对轻度哮喘急性发作患者，在吸入短效β2-受体激动剂治疗后效果不佳时可加用小剂量茶碱控释片200 mg/d。对中、重度或危重哮喘患者，在使用全身用糖皮质激素和吸入短效β2-受体激动剂治疗后效果不佳时可经静脉滴注氨茶碱，其中对未曾使用过茶碱类药物治疗患者，推荐给予负荷剂量4 ~ 6 mg/kg［静脉内滴注20 ~ 30 min，滴速不宜超过0.25 mg/（kg·min）］，维持剂量为0.6 ~ 0.8 mg/（kg·h）；如患者长期口服茶碱或24 h内已使用过静脉内用氨茶碱，则不推荐给予负荷剂量。

2.2 慢性持续期治疗

在2006年GINA发表的指南中，对持续性哮喘治疗的第3级建议是联合使用ICS和茶碱缓释制剂，推荐的茶碱缓释制剂剂量为6～10 mg/（kg·d）或400 mg/d、每12小时口服1次。使用茶碱扩张支气管必须使其血药浓度＞10 mg/L。但因茶碱的中毒血药浓度为＞20 mg/L（＞30 mg/L常引起心律紊乱、＞40 mg/L可能致死），故茶碱治疗的安全血药浓度范围为10 ~ 20 mg/L。此外，多项研究提示，联合使用ICS和低剂量茶碱能增强糖皮质激素的抗炎作用、减少糖皮质激素的用量并改善患者的肺功能[15,18]。此时推荐的茶碱血药浓度为5 ~ 10 mg/L，主要起抗炎和免疫调节作用。

3 茶碱治疗的影响因素

茶碱类药物的治疗窗很窄，且其在体内的吸收和代谢过程会受到多种因素的影响。因此，必须了解茶碱类药物的药代动力学。口服茶碱后60 ~ 120 min达到血药浓度峰值；普通氨茶碱片的生物利用度为75% ~ 80%，茶碱缓释制剂的生物利用度达80% ~ 89%。雾化吸入茶碱对气道黏膜有明显的损伤作用，局部致炎作用大于抗炎作用。

吸烟会提高茶碱的清除率。性别和年龄对茶碱的清除也有影响，其在男性中的清除率较女性高、在儿童中的清除率较成人高。低糖或高蛋白饮食会提高茶碱的清除率。茶碱主要在肝脏代谢、灭活，与某些药物联用会影响茶碱的清除率，其中泼尼松、异烟肼、利福平以及抗癫痫药物巴比妥、苯妥英钠和卡马西平等都会使茶碱的半衰期明显缩短，此时应适当增加茶碱的剂量或缩短给药间隔时间。

某些疾病如肝硬化、甲状腺功能亢进、心或肾功能不全、发热或病毒感染等会降低茶碱的清除率，老年、新生儿、肥胖或高糖饮食也可使其清除率下降。一些药物如大环内酯类抗生素、喹诺酮类药物、口服避孕药或西咪替丁等都能使茶碱的清除率下降、半衰期延长，容易引起中毒。此时需调整茶碱剂量，避免不良反应。

总之，由于茶碱类药物的有效治疗浓度和中毒浓度接近、不良反应多，代谢过程中又会受到许多因素的影响，故应密切监测患者的血药浓度，用血药浓度监测和药代动力学来指导其临床用药。

4 茶碱类药物的发展

茶碱缓释制剂的问世是茶碱类药物发展的一大进步，其克服了普通茶碱制剂所存在的缺点，具有如下特点：①半衰期延长，1次给药可维持血药浓度12 ~ 24 h，适合控制夜间哮喘，并能提高患者的依从性；②血药浓度稳定；③对胃肠道的刺激小。

PDE4是分布于肺部的主要PDE同功酶，选择性PDE4抑制剂如第一代的咯利普兰以及第二代的ASP3258、罗氟司特和西洛司特有较茶碱更强的扩张支气管、抗炎和调节免疫的作用，不良反应少。其中，ASP3258扩张支气管和改善气道高反应性的作用最强[19]。茶碱类药物在治疗哮喘方面将有更广泛的应用。

[1] Finnerty JP, Lee C, Wilson S, et al. Effects of theophylline on inflammatory cells and cytokines in asthmatic subjects:a placebo-controlled parallel group study [J]. Eur Respir J,1996, 9(8): 1672-1677.

[2] Shichijo M, Inagaki N, Kimata M, et a1. Role of cyclic 3’,5’-adenosine monophosphate in the regulation of chemical mediator release and cytokine production from cultured human mast cells [J]. J Allergy Clin Immunol, 1999, 103(5 Pt 2): S421-S428.

[3] Eskandari N, Wickramasinqhe T, Peachell PT. Effects of phosphodiesterase inhibitiors on interleukin-4 and interleukin-13 generation from human basophils [J]. Br J Pharmacol,2004, 142(8): 1265-1272.

[4] Usami A, Ueki S, Ito W, et al. Theophylline and dexamethasone induce peroxisome proliferator-activated receptor-gamma expression in human eosinophils [J].Pharmacology, 2006, 77(1): 33-37.

[5] 涂海燕, 杨炯, 李清泉. 小剂量茶碱对哮喘患者气道炎症的作用[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2000, 23(12): 760-761.

[6] Wang J, Wang C, Li X, et al. The effects of anti-asthma drugs on the phagocytic clearance of apoptotic eosinophils by A549 cells [J]. Respir Med, 2009, 103(11): 1693-1699.

[7] Choo JH, Nagate M, Sutani A. Theophylline attenuates the adhesion of eosinophils to endothelial cells [J]. Int Arch Allergy Immunol, 2003, 131(Suppl 1): 40-45.

[8] Tsukadaira A, Okubo Y, Horie S, et al. Theophylline inhibits TNF-alpha-induced CD4 expression on human eosinophils and CD4+eosinophil migration [J]. Int Arch Allergy Immunol,2001, 125(4): 335-343.

[9] 兀威, 陈萍, 马晓峰, 等. 低剂量茶碱对哮喘患者CD4+T细胞的影响及其临床意义[J]. 临床内科杂志, 2004, 21(4):236-238.

[10] Jaffar ZH, Sullivan P, Page C, et al. Low-dose theophylline modulates T-lymphocyte activation in allergen-challenged asthmatics [J]. Eur Respir J, 1996, 9(3): 456-462.

[11] Yang J, Guo W, Nie HX, et al. Interleukin-12 was not involved in promotion of T helper cell differentiation induced by theophylline [J]. Acta Pharmacol Sin, 2004, 25(12): 1666-1670.[12] Kidney JC, Domingguez M, Taylor PM, et al.Immunomodulation by theophylline in asthma: demonstration by withdrawal of therapy [J]. Am J Respir Crit Care Med,1995, 151(6): 1907-1914.

[13] Umeda M, Ichiyama T, Hasegawa S, et al. Theophylline inhibits NF-κB activation in human peripheral blood mononuclear cells [J]. Int Arch Allerg Immunol, 2002, 128(2):130-135.

[14] Barnes PJ, Adeoek IM, Ito K. Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases [J].Eur Respir J, 2005, 25(3): 552-563.

[15] lto K, Lim S, Caramori G, et al. A molecular mechanism of action of theophylline: induction of histone deacetylase activity to decrease inflammatory gene expression [J]. Proc Natl Acad Sci, 2002, 99(13): 8921-8926.

[16] Nie H, Zhang G, Liu M, et al. Efficacy of theophylline plus salmeterol/fluticasone propionate combination therapy in patients with asthma [J]. Respir Med, 2013, 107(3): 347-354.

[17] 吴峰, 黄峥慧, 李志鹰. 缓释茶碱对哮喘PEF值改善效果的探讨[J]. 临床肺科杂志, 2006, 11(6): 725-726.

[18] Spears M, Donnelly I, Jolly L, et al. Effect of low-dose theophylline plus beclomethasone on lung function in smokers with asthma: a pilot study [J]. Eur Respir J, 2009,33(5): 1010-1017.

[19] Kobayashi M, Kubo S, Hirano Y, et al. Anti-asthmatic effect of ASP3258, a novel phosphodiesterase 4 inhibitor [J]. Int Immunopharmacol, 2012, 12(1): 50-58.