吸入糖皮质激素和长效β2-受体激动剂复方制剂治疗哮喘的研究进展

孙伟 揭志军

（复旦大学附属上海市第五人民医院呼吸内科 上海 200240）

哮喘是由多种细胞（T淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞等）和细胞因子参与的慢性气道炎症疾病。近年来，吸入糖皮质激素/长效β2-受体激动剂（inhaled corticosteroid/long-acting β2-agonist, ICS/LABA）复方制剂因具有疗效佳、患者依从性较好和副作用少等优点而逐渐广泛用于哮喘治疗[1]。本文就ICS/LABA复方制剂在哮喘治疗中的临床地位和研究进展作一概述。

1 组方依据及作用机制

吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids, ICS）能有效控制气道炎症，是哮喘长期治疗的一线药物。ICS包括二丙酸倍氯松、布地奈德和丙酸氟替卡松等，主要通过以下作用控制气道炎症：①抑制炎症细胞、特别是嗜酸性粒细胞的趋化和激活；②干扰花生四烯酸的代谢，抑制白三烯和前列腺素等炎症介质的合成和释放；③激活并提高气道平滑肌β2-受体的反应性；④抑制细胞因子的合成，减轻微血管的渗漏。

β2-受体激动剂按作用持续时间分为短效（作用持续4 ～ 6 h）和长效（作用持续12 h以上）两类。长效β2-受体激动剂（long-acting β2-agonists, LABA）的分子结构中具有较长的侧链，舒张支气管的作用可持续12 h以上。LABA通过激活气道平滑肌细胞膜上的β2-受体使呼吸道平滑肌松弛，同时还能刺激气道内副交感神经突触上的β2-受体抑制气道内的胆碱能神经介质的传递以及具有较强的肥大细胞膜保护作用而使肥大细胞脱颗粒减少，最终产生哮喘症状缓解作用。

ICS和LABA除各自具有抗炎和扩张支气管作用外，联合使用还有较强的协同效应并在分子、受体和细胞水平上具有互补作用[2-3]：一方面，ICS在细胞核内与糖皮质激素反应成分结合后除会启动抗炎基因脂皮素-1转录产生抗炎作用外，还能启动β2-受体基因而增强肺组织细胞膜上β2-受体的表达和呼吸道黏膜上β2-受体蛋白的合成或者逆转β2-受体的下调；另一方面，LABA在经激活气道平滑肌细胞膜上的β2-受体产生平喘作用的同时，还能通过丝裂素活化蛋白激酶使细胞质内无活性的糖皮质激素受体磷酸化，后者对糖皮质激素的刺激更为敏感，从而增强糖皮质激素的抗炎作用。

2 常用药物

2.1 常用 ICS 的比较

目前临床上常用的ICS有二丙酸倍氯松、布地奈德和丙酸氟替卡松等。由于药物结构不同，不同ICS的局部效应和全身作用亦存在差异。在局部效应方面，大量研究结果表明，相同剂量的二丙酸倍氯松、布地奈德和丙酸氟替卡松的局部效应之比约为1：1.2：2[4]。不同ICS的全身作用强度则与药物的亲脂性、肝脏首过效应、药物颗粒大小甚至吸入器具等因素均有关。目前，常以肾上腺-垂体轴的被抑制程度间接反映ICS对全身的影响程度。就药物本身来说，二丙酸倍氯松的亲脂性较强、对全身的影响程度较大，而布地奈德和丙酸氟替卡松的全身不良反应都较小。有关研究显示，在等效剂量时丙酸氟替卡松对全身的影响较布地奈德小，在相同剂量时丙酸氟替卡松的不良反应较布地奈德大[5-6]。

2.2 不同LABA的特点

常用的LABA有福莫特罗和沙美特罗等。由于药物结构不同，福莫特罗和沙美特罗对β2-受体的亲和力、激动强度及对平滑肌的松弛效力都有明显的差异。福莫特罗呈中度亲脂性，进入细胞膜后会在细胞膜内形成贮药池，然后不断地从细胞膜中渗出并与β2-受体的活性位点结合而产生平喘作用，属于完全激动剂。福莫特罗的给药浓度决定了细胞膜内药物的贮存量，也决定药物的作用时间。因此，福莫特罗的起效时间较直接与β2-受体结合的沙丁胺醇慢，且作用时间及强度具剂量依赖性。沙美特罗呈高度亲脂性，可弥散进入细胞膜并在细胞膜内横向扩散到β2-受体位置，但这一过程耗时较长（＞30 min），故沙美特罗的起效时间较福莫特罗等其他β2-受体激动剂慢。不过，沙美特罗与受体的亲和力较强、作用时间不受给药剂量的影响，为部分激动剂。

3 复方制剂

3.1 丙酸氟替卡松/沙美特罗（ fluticasone propionate/salmeterol, FP/S）

FP/S是国内最早用于临床的一种ICS/LABA复方制剂，目前使用的剂量规格主要有FP/S 100/50和250/50 μg两种，12岁及以上患者使用时每日2次、每次1吸。FP/S的治疗模式称为固定剂量疗法。后者是指在患者的哮喘症状得到良好甚至是完全控制之后和降级治疗之前的3 ～ 6个月期间，患者的药物治疗剂量是固定的。在此期间，如果患者出现哮喘急性症状，可以按需使用短效β2-受体激动剂（short-acting β2-agonists, SABA）作为应急治疗药物。

已有很多文献报道过FP/S的治疗疗效，其中很主要的是“GOAL”研究[7]。该研究使用丙酸氟替卡松或FP/S分别治疗尚未得到控制的3 416例哮喘患者，结果发现试验组中80%的患者达到了全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma）所发表指南提出的哮喘治疗目标，生活质量和夜间症状均得到改善。在实际临床工作中，对初诊哮喘患者要给予正确评估，对未得到控制的成人患者可以从FP/S每日2次、每次250/50 μg开始治疗。Lundback等[8]使用沙美特罗50 μg、丙酸氟替卡松250 μg或FP/S 250/50 μg分别对282例哮喘患者治疗3年。在这项双盲、对照研究中，医师可根据患者哮喘的控制情况调整药物进行升级或降级治疗、直至哮喘得到控制。结果显示，使用FP/S 250/50 μg治疗患者的哮喘控制率明显高于其他两组，且25%患者需要进行第1次升级治疗距开始用药的时间明显更长（沙美特罗、丙酸氟替卡松和FP/S 250/50 μg治疗3组分别为6、12和12个月）。与单组分用药相比，使用FP/S 250/50 μg治疗1年，患者的哮喘症状明显改善、缓解哮喘急性发作的用药次数明显减少、呼气峰流速（peak expiratory flow, PEF）迅速上升，同时气道高反应性降低、激发试验中1 s用力呼气量（forced expiratory volume in 1 second, FEV1）下降20%所吸入的乙酰胆碱累积浓度明显更高（沙美特罗、丙酸氟替卡松和FP/S 250/50 μg治疗3组分别为0.7、1.1和1.8 mg/ml）；坚持使用FP/S 250/50 μg治疗3年使患者哮喘病情得到持续的完全控制的比例也更高（沙美特罗、丙酸氟替卡松和FP/S 250/50 μg治疗3组分别为5%、21%和73%）。Pasha等[9]研究了FP/S对气道高反应性的影响。纳入研究的轻度持续性哮喘患者既往未使用过ICS治疗且FEV1＞预测值的70%、FEV1下降20%所吸入的乙酰胆碱累积剂量（FEV1 decreased by 20% of the inhaled provoking dose of acetylcholine, PD20）＜ 10 mg，经使用FP/S 100/50 μg治疗，结果发现FEV1和PD20均较以前增加且见呼出气中一氧化氮浓度（fractional exhaled nitric oxide, FENO）降低与PD20间存在相关性、FENO可能是气道炎症的指标，说明低剂量FP/S能迅速减轻气道炎症反应、降低气道高反应性。

3.2 布地奈德/福莫特罗（budesonide/formoterol, BUD/F）

BUD/F是近年上市的一种ICS/LABA复方制剂，剂量规格有BUD/F 80/4.5和160/4.5 μg两种，12岁及以上患者使用时每日2次、每次1 ～ 2吸，但不适用于严重哮喘患者。与FP/S的固定剂量疗法不同，BUD/F为可调节的维持疗法，后者强调“在适当的时间给予适当水平的治疗”或说“根据病情的变化在不同的时间给予不同强度的治疗”，即在哮喘症状发生恶化之初或出现急性发作预兆时即迅速给予较高强度的治疗措施，以快速、有效地减轻哮喘发作的严重程度或避免急性发作。在BUD/F治疗期间，若患者症状加重，可直接提高BUD/F的吸入量而不需另外吸入SABA或ICS。

在一项6个月的随机、双盲研究中，治疗组患者每日2次、每次吸入BUD/F 80/4.5 μg，对照组患者每日2次、每次吸入布地奈德160 μg。结果显示，治疗组患者的晨间PEF提高明显高于对照组；不良事件如须急诊处理或住院治疗的哮喘急性发作率以及心悸、震颤、口腔念珠菌感染的发生率都明显低于对照组[10]。Korn等[11]的研究结果提示，BUD/F对哮喘慢性持续期的疗效较好，与FP/S相比可减少21% ～ 39%的哮喘急性发作，且使用较低的ICS剂量即可控制患者哮喘的发作，耐受性良好。在一项前瞻性、多中心研究中，成人患者先接受每日2次、每次吸入FP/S 250/50 μg治疗，《哮喘控制问卷（Asthma Control Questionnaire, ACQ）》（改良版）得分＞0.75分者再换用BUD/F 160/4.5 μg治疗12周，结果发现哮喘控制明显改善、PEF和FEV1显著上升、肺功能改善，提示对使用FP/S控制哮喘不佳的患者换用BUD/F可以获得较好的临床效果[12]。

3.3 二丙酸倍氯松/福莫特罗（beclomethasone dipropionate/formoterol, BD/F）

BD/F是一种新ICS/LABA复方制剂，剂量规格为BD/F 100/6 μg，使用氢氟烷（hydro flouroalkanes, HFA）而不是传统的氯氟烃（chloro fluorocarbons, CFC）作为驱动剂，可产生直径1.4 ～ 1.5 μm的超细药物颗粒。

研究发现，使用以HFA驱动的二丙酸倍氯松100 μg和以CFC驱动的二丙酸倍氯松250 μg治疗增加哮喘患者FEV1的效果相当；使用BD/F 400/24 μg治疗控制哮喘的天数明显长于二丙酸倍氯松1 000 μg再加用福莫特罗24 μg[13]。研究还发现，与BUD/F相比，使用BD/F治疗增加患者PEF的效果相当；但与FP/S相比，BD/F治疗增加患者用力肺活量的效果明显更好[14]。这主要得益于以HFA驱动的BD/F的药物颗粒更加细小、能使更多的药物进入肺部，故使用较低剂量的药物就可产生显著的疗效，同时减少治疗的副作用。

3.4 其他ICS/LABA复方制剂

3.4.1 糠酸莫米松/福莫特罗（mometasone furoate/formoterol, MF/F）

MF/F于2010年在美国获得批准。糠酸莫米松与糖皮质激素受体有很强的亲和力，血浆蛋白结合率也高，在大多数情况下可每日1次用药。福莫特罗属LABA，起效迅速，作用持续时间达12 h。有关糠酸莫米松和福莫特罗联合用药治疗哮喘的临床效果、安全性和耐受性是近几年较为令人关注的问题。

对吸入中等剂量ICS维持治疗的781例哮喘患者进行的为期26周的研究发现，使用每日2次、每次吸入MF/F 200/10 μg治疗患者的FEV1曲线下面积（area under the curve,AUC）0～12h增加量、上午 PEF 和《ACQ》（改良版）得分均优于单用糠酸莫米松或福莫特罗、或安慰剂患者，且MF/F治疗组的哮喘恶化率也降低[15]。研究还发现，使用MF/F治疗12周后，患者FEV1AUC0～12h以及上午PEF和《ACQ》（改良版）得分的改变即均明显优于单用福莫特罗的患者，且缓解药物的用量和夜间症状发生次数也都减少。另一项研究结果表明，在26周的治疗过程中，使用MF/F 100/10 μg治疗的疗效优于单用糠酸莫米松或福莫特罗[16]。一项较大规模的Ⅲ期临床试验表明，持续性哮喘患者先在预试验中接受中等剂量ICS治疗、后再改用MF/F治疗，结果《ACQ》（改良版）得分改善优于单用糠酸莫米松或福莫特罗、或安慰剂组患者[17]。在另一项研究中，患者每日2次、每次吸入MF/F 200/10或400/10 μg治疗52周，结果与吸入糠酸莫米松或福莫特罗、或其他ICS/LABA复方制剂相比，各组的治疗效果和安全性相当[18]。在另一项12周的研究中，患者每日2次、每次吸入MF/F 200/10 μg治疗，结果与使用 FP/S 250/50 μg 相比，两组在 FEV1AUC0～12h、《ACQ》（改良版）得分和生活质量的改善方面基本一致，但MF/F能使支气管快速扩张（仅5 min），而FP/S却需30 min才能显著扩张支气管[19]。

3.4.2 丙酸氟替卡松/福莫特罗（ fluticasone propionate/formoterol, FP/F）

从药效学方面看，FP/F在所有ICS/LABA复方制剂中的效益-风险比最高，尽管在临床上还需得到进一步研究的证实[20]。以往有研究表明，FP/F的疗效与联合使用其两组分相当[21]。一项开放性、随机、对照试验发现，使用FP/F（每日2次、每次吸入100/10或250/10 μg）治疗在改善患者肺功能和减少症状加重等方面的疗效与FP/S（每日2次、每次吸入100/50或250/50 μg）相当，而且这两种复方制剂的安全性和耐受性也相似[22]。需指出的是，因福莫特罗有较沙美特罗更快的支气管扩张作用，故FP/F的起效更迅速，而这对提高患者的治疗依从性具有积极的影响[23]。

3.4.3 环索奈德 /福莫特罗（ciclesonide/formoterol, CIC/F）

环索奈德是一种安全、有效的哮喘治疗药物[24]，研究显示其在改善肺功能、缓解哮喘症状和减少急救药物使用方面的疗效不逊于丙酸氟替卡松或布地奈德[25-26]。一项研究比较了CIC/F（每日2次、每次吸入320/9 μg）和FP/S（每日2次、每次吸入250/50 μg）治疗中度哮喘6周的有效性和安全性，发现这两种复方制剂在改善患者FEV1、缓解哮喘症状和减少急救药物使用方面没有差异，安全性也相似。CIC/F是一个有效的哮喘治疗替代药物，当患者单用ICS治疗无法缓解症状时可改用CIC/F，其治疗的疗效和安全性与BUD/F或BD/F基本相同，具有较好的应用前景[27-29]。

4 结语

由于哮喘病因的复杂性和患者的个体差异性，单用一种药物常常不能控制哮喘的各种症状。联合使用ICS和LABA的效果好且副作用小，近年来逐渐得到推广使用。需强调的是，临床试验并没有发现各种ICS和LABA复方制剂在疗效上有显著差异。不过，由于针对病情选用合适的两种或多种药物联合治疗可以提高疗效、减少副作用、加强针对性和降低治疗费用，故值得深入研究。

[1]Levy ML, Thomas M, Small I,et al. Summary of the 2008 BTS/SIGN British guideline on the management of asthma[J]. Prim Care Respir J, 2009, 18(Suppl 1): S1-S16.

[2]Kaur M, Holden NS, Wilson SM,et al. Effect of beta2-adrenoceptor agonists and other cAMP-elevating agents on in flammatory gene expression in human ASM cells: a role for protein kinase A [J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2008, 295(3): L505-L514.

[3]Salter M, Biggadike K, Matthews JL,et al. Pharmacological properties of the enhanced-af fi nity glucocorticoid fluticasone furoatein vitroand in anin vivomodel of respiratory inflammatory disease [J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2007, 293(3): L660-L667.

[4]Kroegel C, Wirtz H. History of guidelines for the diagnosis and management of asthma: from opinion to control [J].Drugs, 2009, 69(9): 1189-1204.

[5]Rohatagi S, Appajosyula S, Derendorf H,et al. Riskbene fi t value of inhaled glucocorticoids: a pharmacokinetic/pharmacodynamic perspective [J]. J Clin Pharmacol, 2004,44(1): 37-47.

[6]Derendorf H, Nave R, Drollmann A,et al. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma [J]. Eur Respir J, 2006, 28(5): 1042-1050.

[7]Bateman ED, Bousquet J, Keech ML,et al. The correlation between asthma control and health status: the GOAL study[J]. Eur Respir J, 2007, 29(1): 56-62.

[8]Lundback B, Ronmark E, Lindberg A,et al. Asthma control over 3 years in a real-life study [J]. Respir Med, 2009, 103(3):348-355.

[9]Pasha MA, Smith TC, Feustel PJ,et al. Effects of low-dose fluticasone propionate/salmeterol combination therapy on exhaled nitric oxide and nitrite/nitrate in breath condensates from patients with mild persistent asthma [J]. J Asthma, 2013,50(1): 64-70.

[10]Rabe KF, Pizzichini E, Stallberg B,et al. Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a randomized, double-blind trial[J]. Chest, 2006, 129(2): 246-256.

[11]Korn S, Vogelmeier C, Buhl R. Feste kombination aus budesonid und formoterol in der erhaltungs- und bedarfstherapie [J]. Med Klin (Munich), 2008, 103(5): 299-310.

[12]Akamatsu T, Shirai T, Kato M,et al. Effect of switching from salmeterol/ fluticasone to formoterol/budesonide combinations in patients with uncontrolled asthma [J]. Allergol Int, 2012,61(2): 323-329.

[13]Scichilone N, Battaglia S, Sorino C,et al. Effects of extra- fi ne inhaled beclomethasone/formoterol on both large and small airways in asthma [J]. Allergy, 2010, 65(7): 897-902.

[14]Paggiaro P. New pharmacologic perspectives in pneumology:beclomethasone-formoterol extra fi ne [J]. Open Respir Med J,2009, 12(3): 38-42.

[15]Weinstein SF, Corren J, Murphy K,et al. Twelve-week ef fi cacy and safety study of mometasone furoate/formoterol 200/10 microg and 400/10 microg combination treatments in patients with persistent asthma previously receiving high-dose inhaled corticosteroids [J]. Allergy Asthma Proc, 2010, 31(4):280-289.

[16]Meltzer EO, Kuna P, Nolte H,et al. Mometasone furoate/formoterol reduces asthma deteriorations and improves lung function [J]. Eur Respir J, 2012, 39(2): 279-289.

[17]Wyrwich KW, Ireland AM, Navaratnam P,et al. An assessment of change in asthma control among adolescents and adults with persistent asthma in mometasone furoate/formoterol fumarate clinical trials [J]. J Asthma, 2011, 48(1):48-56.

[18]Maspero JF, Nolte H, Cherrez-Ojeda I. Long-term safety of mometasone furoate/formoterol combination for treatment of patients with persistent asthma [J]. J Asthma, 2010, 47(10):1106-1115.

[19]Bernstein DI, Hébert J, Cheema A,et al. Ef fi cacy and onset of action of mometasone furoate/formoterol and fluticasone propionate/salmeterol combination treatment in subjects with persistent asthma [EB/OL]. [2013-01-25]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3298511/.

[20]Tamm M, Richards DH, Beghe B,et al. Inhaled corticosteroid and long-acting beta2-agonist pharmacological profiles:effective asthma therapy in practice [J]. Respir Med, 2012,106(Suppl 1): S9-S19.

[21]Bodzenta-Lukaszyk A, Pulka G, Dymek A,et al. Ef fi cacy and safety of fluticasone and formoterol in a single pressurized metered dose inhaler [J]. Respir Med, 2011, 105(5): 674-682.

[22]Bodzenta-Lukaszyk A, Dymek A, McAulay K,et al.Fluticasone/formoterol combination therapy is as effective as fluticasone/salmeterol in the treatment of asthma, but has a more rapid onset of action: an open-label, randomized study[EB/OL]. [2013-02-17]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3146950/.

[23]Harding G, Leidy NK, Meddis D,et al. Interpreting clinical trial results of patient-perceived onset of effect in asthma:methods and results of a Delphi panel [J]. Curr Med Res Opin, 2009, 25(6): 1563-1571.

[24]马培奇. 新型吸入皮质激素环索奈德[J]. 上海医药, 2008,29(8): 360-361.

[25]Boulet LP, Bateman ED, Voves R,et al. A randomized study comparing ciclesonide and fluticasone propionate in patients with moderate persistent asthma [J]. Respir Med, 2007,101(8): 1677-1686.

[26]Bateman ED, Linnhof AE, Homik L,et al. Comparison of twice-daily inhaled ciclesonide and fluticasone propionate in patients with moderate-to-severe persistent asthma [J]. Pulm Pharmacol Ther, 2008, 21(2): 264-275.

[27]O’Connor RD, Patrick DL, Parasuraman B,et al. Comparison of patient-reported outcomes during treatment with adjustable- and fi xed-dose budesonide/formoterol pressurized metered-dose inhaler versus fi xed-dose fluticasone propionate/salmeterol dry powder inhaler in patients with asthma [J]. J Asthma, 2010, 47(2): 217-223.

[28]Busse WW, Shah SR, Somerville L,et al. Comparison of adjustable- and fi xed-dose budesonide/formoterol pressurized metered-dose inhaler and fixed-dose fluticasone propionate/salmeterol dry powder inhaler in asthma patients [J]. J Allergy Clin Immunol, 2008, 121(6): 1407-1414.

[29]Kuna P, Peters MJ, Manjra AI,et al. Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations [J]. Int J Clin Pract, 2007, 61(5): 725-736.