常用哮喘控制药物的安全性

叶晓芬 蔡映云 吕迁洲

（1. 复旦大学附属中山医院药剂科 上海 200032; 2. 复旦大学附属中山医院老年病科 上海 200032）

支气管哮喘（简称哮喘）是一种常见的慢性呼吸道疾病，其病情分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期。哮喘治疗药物分为控制药物和缓解药物，其中控制药物通过抗炎作用使哮喘的慢性气道炎症得到控制、从而预防哮喘发作，用于哮喘慢性持续期和临床缓解期治疗，具体包括吸入糖皮质激素（inhaled glucocorticoids,ICS）、全身用糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、长效β2-受体激动剂（long-acting β2-agonists, LABA）（须与ICS联合用药）、茶碱缓释制剂、色甘酸钠、抗免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）抗体以及其他有助于减少全身用糖皮质激素剂量的药物等[1-2]。哮喘控制药物需长期使用，其长期用药是否安全？本文就常用哮喘控制药物的安全性作一概述。

1 糖皮质激素

糖皮质激素是最有效的控制哮喘气道炎症的药物，吸入用药为首选用药途径[1,3]。ICS是最常用的一类哮喘控制药物。

ICS的最常见不良反应为咽喉部的局部不良反应，包括声音嘶哑、发音困难、咽部不适和念珠菌感染。选用干粉吸入剂或气雾剂加储雾罐可以减少药物在口咽部的沉积，从而减少上述局部不良反应。吸入ICS后及时用清水含漱口咽部也可减少ICS的不良反应。

需要重视的是ICS的全身不良反应。不过，由于吸入用药的剂量较小且通过消化道和呼吸道进入血液的药物大部分会被肝脏灭活，故其全身不良反应较少。ICS的全身不良反应的多少与其剂量、药代动力学特征、给药方式和个体对糖皮质激素敏感性的差异有关。例如，不同ICS的肝脏首过代谢率不同，其中丙酸倍氯松为70%左右，而新一代的ICS达90%以上，即药物经肝脏处理后几乎已无生物活性，全身不良反应明显减少[4]。研究显示，已上市的ICS的全身不良反应有差异，等效剂量下环索奈德、丙酸氟替卡松和布地奈德的全身不良反应较少[5]。长期吸入高剂量ICS后可能出现的全身不良反应包括皮肤瘀斑、肾上腺功能抑制和骨密度降低等。现有证据表明，成人哮喘患者每天吸入＜400 μg的布地奈德（或等效剂量的其他ICS）不会出现明显的全身不良反应[3]。

老年哮喘患者的伴发疾病较多，如青光眼、白内障、高血压、糖尿病和骨质疏松症等。研究表明，ICS可能与白内障和青光眼的发生有关，但前瞻性研究没有发现ICS与后囊下白内障的发生有明确关系[3]。对伴有白内障和青光眼的患者，在使用ICS期间应予密切的眼科随访。高血压和糖尿病患者使用ICS一般不会引起病情加重，但对吸入高剂量ICS者仍应加强血压和血糖监测。一项荟萃分析显示，老年患者每天吸入1 000 µg丙酸倍氯松（或等效剂量的其他ICS）发生非椎体性骨折的风险约提高12%，但相比其他常见的危险因素，高剂量ICS对老年患者骨折的影响还是很小的[6]。

目前没有证据表明ICS会提高肺部感染（包括肺结核）的发生率，故对伴有活动性肺结核的哮喘患者可在抗结核治疗的同时给予ICS治疗[7]。对伴有细菌或真菌等肺部感染的患者，在抗感染治疗的同时也可给予ICS治疗。

对ICS在儿童患者中的安全性评估都是在＞5岁儿童中进行的，关注点主要是生长抑制和肾上腺皮质功能抑制等。2008年“全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma, GINA）”发表的指南[8]指出，≤5岁儿童患者使用治疗剂量的ICS是安全的，且临床受益大于潜在风险。通常来说，低剂量ICS是安全的，一般不会引起严重的全身不良反应。然而，高剂量ICS可能对儿童生长和下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA）轴有影响，但这种影响是短期的[8]。ICS的生长抑制作用主要发生在用药的第1年间[4]。目前认为，部分哮喘儿童患者虽然在使用ICS的初期有生长抑制现象，但他们身高的增长时间长于其他儿童，故最终仍可达到正常身高。Agertoft等[9]对使用ICS的儿童患者进行的平均9.2年的随访观察显示，儿童患者每天平均吸入412µg的布地奈德并不影响其成年后的最终身高。中、低剂量ICS对肾上腺皮质无明显抑制作用，但长期使用高剂量ICS可能对肾上腺皮质产生明显的抑制作用，故儿童患者必须避免长期使用高剂量ICS[4]。哮喘儿童患者长期使用400 µg/d的布地奈德（或等效剂量的其他ICS）一般不会引起具有临床意义的肾上腺皮质功能抑制，但使用过高剂量ICS（＞1 000 μg/d的布地奈德或等效剂量的其他ICS）有引起肾上腺危象的个案报道[10]。当然，我们也必须认识到，哮喘控制不良本身对儿童患者生长和发育的影响程度有可能超过ICS的影响。

哮喘控制药物中不推荐长期口服糖皮质激素，但吸入高剂量ICS联合LABA治疗无效的慢性持续性哮喘或激素依赖性哮喘患者可使用口服糖皮质激素治疗（采用每天或隔天清晨顿服的给药方式）。口服糖皮质激素的全身不良反应主要有骨质疏松症、高血压、糖尿病、HPA轴抑制、肥胖症、白内障、青光眼和皮肤瘀斑等。对伴有结核病、感染、骨质疏松症、青光眼、糖尿病或消化性溃疡等疾病的患者，应慎用口服糖皮质激素。若必须使用，则需做好相应预防措施，如对伴糖尿病者应加强血糖水平监测并调整降血糖药物剂量、对伴消化性溃疡者应预防性使用抑酸剂等。

2 LABA

目前用作哮喘控制药物的LABA主要是沙美特罗和福莫特罗，一般推荐联合使用ICS和LABA。此两类药物联合使用有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于或优于加倍剂量ICS的疗效而无高剂量ICS的不良反应。虽然LABA治疗哮喘能够提供很大的益处，但其安全性一直受到关注。

与所有β2-受体激动剂一样，LABA也可能引起心血管系统和中枢神经系统的不良反应如心悸、心动过速、心律失常、QTc间期延长、兴奋和支气管异常痉挛等。LABA的安全性评估主要在成人中进行，对儿童患者的评估尚不全面。美国FDA曾于2003年发出警告：沙美特罗“可能使部分患者发生致死性哮喘”；2005和2006年又对其他LABA发出了同样的安全性警告。美国FDA指出：一系列的临床数据分析显示，LABA的使用与儿童和成人哮喘患者症状的严重恶化、住院甚至部分患者死亡的风险提高有关[11]。因此，现对LABA的使用有一个特别要求，即LABA决不应单独用于治疗儿童或成人哮喘而必须与其他哮喘控制药物（如ICS）联合使用，且只有经其他哮喘控制药物治疗不能充分控制哮喘的患者才能长期使用LABA。LABA的作用强度与其剂量并无显著的线性关系，增加剂量不能相应地提高疗效，而全身不良反应却会明显增加。目前，对每天使用的LABA剂量也有规定，沙美特罗和福莫特罗的日使用限量分别为100和36 µg。

3 白三烯受体拮抗剂

白三烯受体拮抗剂是除ICS外唯一可以单独使用的哮喘控制药物，可用作轻度哮喘的治疗药物和中、重度哮喘的联合治疗药物[1]，但其作用不如ICS，也不能替代ICS。白三烯受体拮抗剂的安全性较好，其中使用扎鲁司特治疗可出现短暂的肝酶水平升高（可能是肝毒性的早期表现），对肝功能不全者应定期监测肝功能[12]。孟鲁司特治疗的耐受性相对较好，不良反应少，主要不良反应为头痛、腹泻、面部潮红和腹部痉挛等，也有全身性荨麻疹和肝毒性的报道[13]。美国FDA曾发布过有关孟鲁司特引起自杀的安全性警告，其制造商默克公司也多次更新孟鲁司特的说明书，先后增列了以下不良反应：震颤、抑郁、自杀倾向和焦虑。有文献报道，使用白三烯受体拮抗剂的患者可能出现Churg-Strauss综合征，但此病与白三烯受体拮抗剂间的因果关系尚未得到肯定。目前认为，此病的发生可能与哮喘得到控制后ICS剂量减少、使得原来因ICS作用而受到抑制的炎症状态又重现有关。

白三烯受体拮抗剂在儿童哮喘的治疗中有较重要的地位，可以用于不能正确掌握吸入给药动作的哮喘儿童。白三烯受体拮抗剂的安全性总体良好，用于哮喘儿童的主要不良反应为一过性皮疹、流感样症状、头痛和腹痛等。部分使用扎鲁司特的哮喘儿童有一过性可逆的肝酶水平升高（偶见明显肝功能异常），提示使用该药治疗期间应监测肝酶水平，且不应用于肝功能异常儿童[4]。

4 茶碱缓释制剂

茶碱类药物有支气管扩张作用，其中茶碱还有抗炎和免疫调节作用并能增加膈肌的收缩力。2006年，GINA把茶碱缓释制剂列为哮喘控制药物之一；2008年，《中国哮喘防治指南》指出，对我国贫困地区或低经济收入的哮喘患者，可将联合使用ICS和茶碱缓释制剂用于单用ICS不能控制的慢性哮喘患者的一线治疗[1]。茶碱类药物的常见不良反应有胃肠道症状（恶心、呕吐、胃部不适等）、心血管系统症状（心动过速、心律失常等）和中枢神经系统症状（兴奋、谵妄、精神失常、惊厥等）。茶碱的有效血药浓度和中毒浓度较为接近，治疗窗窄，不良反应较多，而且许多因素（如年龄、吸烟、联合用药等）都会对其的代谢和清除产生影响。不过，目前常规使用小剂量茶碱缓释制剂治疗哮喘，此时一般不会导致中毒症状，安全性和疗效均较好。因此，使用治疗剂量的茶碱缓释制剂不一定需要监测茶碱血药浓度，用药过程中仅监测上述常见不良反应即可。当然，对部分患者不推荐长期使用茶碱缓释制剂。例如，伴有消化道溃疡患者使用该药可能导致溃疡症状加重、甚至出现消化道出血；伴有心律失常患者使用该药可能使心律失常加重；高龄或伴有肝、肾功能不全患者因对茶碱代谢和清除减少，可能出现毒性症状，建议监测茶碱血药浓度。对儿童患者，茶碱缓释制剂的作用不如低剂量ICS，且更容易发生不良反应[8]。

5 结语

总之，哮喘控制药物总体上还是比较安全的。但对特殊人群（如老人、儿童等）或使用高剂量ICS、或长期使用LABA或茶碱缓释制剂治疗的患者，应加强安全性监测。

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