凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体水平对冠状动脉支架置入术后再狭窄的预测价值

闫杰，赵红，刁增利，苏鹏宇，王志军，李海涛

经皮冠状动脉介入术（PCI）及支架置入治疗已被广泛应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的患者，而术后再狭窄（ISR）是影响疗效的主要因素，其发生率高达20%[1]。近年来，动物实验研究表明血凝素样氧化低密度脂蛋白受体（Lox-1），因特异性与氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）结合、损伤内皮细胞功能、促进局部炎症反应，参与动脉硬化的形成过程，尤其重要的是Lox-1其与配体结合后，可加重损伤部位的氧化应激、同时可增加血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、E-选择素（E-selectin）等黏附分子的表达，进而刺激血管壁平滑肌细胞的增殖；而平滑肌细胞的增殖正是ISR的主要机制。本研究主要分析PCI术前、术后Lox-1水平的动态变化，并分析其与ISR的关系。

1 资料与方法

1.1研究对象连续入选2011年1月至2013年3月在河北联合大学附属医院心内科行冠状动脉支架置入术，并于术后6个月行冠状动脉造影随访的患者128例，其中稳定型心绞痛56例，急性冠脉综合征72例，男性86例，女性42例，年龄32～78岁，平均（51.95±15.70）岁。冠状动脉靶血管病变支架置入数量：左冠状动脉前降支54枚、回旋支32枚、右冠状动脉42枚，均选用雷帕霉素药物涂层支架。排除严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、严重感染、近期手术或创伤、免疫系统疾病和严重心功能不全患者。根据术后6个月冠状动脉造影复查结果，以支架置入处内径狭窄≥50%定义为ISR。分为支架内再狭窄组（n=24），男性15例，女性9例，年龄34～76岁，平均（53.83±15.92）岁；无再狭窄组（n=104），其中男性68例，女性36例，年龄32～78岁，平均（54.53±15.66）岁。记录患者临床和生化指标，包括吸烟、血压、血脂、血糖、体质指数等。

1.2方法所有患者术后常规服用阿司匹林100 mg 1/日、氯吡格雷75 mg 1/日，连续12月；阿托伐他汀20 mg 1/日，连续12月。术前所有患者进行心肌酶及肌钙蛋白、心电图等常规检查。冠状动脉支架置入术采用Judkin技术进行操作，手术路径选用桡动脉。

所有患者在PCI前、术后24h、1周、2周、1个月、3个月、6个月分别抽取静脉血3 ml，置于无菌带塞试管中不抗凝，置于4 ℃冰箱，过夜后离心（3000 r/min，10 min）分离出血清，将处理好的样品贮于-80℃低温冰箱内保存，于3个月内采用酶联免疫法成批检测，Lox-1试剂盒购自美国R&D公司，操作步骤严格按说明书进行。

1.3统计学方法应用SPSS17.0统计软件进行统计学处理。计量资料用均数±标准差（s）表示，计数资料比较用χ2检验，本研究的定量资料为两因素多水平的重复测量资料，应用两个重复测量因素的方差分析进行主效应和交互效应的统计分析，单独效应用单个重复测量因素的方差分析或单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者一般临床指标比较两组患者性别、年龄、冠心病危险因素、冠心病类型、血管病变情况、球囊扩张压力、支架直径、支架长度、后扩张压力水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2两组患者PCI术前、术后血清Lox-1的水平变化术后24h两组患者血清Lox-1水平较术前明显增加，有统计学差异（P＜0.05）；冠状动脉无再狭窄组患者术后1周血清Lox-1水平有下降趋势，2周时恢复至术前水平，术后1个月、3个月、6个月血清Lox-1水平与术前比较无统计学差异（P＞0.05）。冠状动脉再狭窄组患者血清Lox-1水平于术后两周、术后1个月、3个月、6个月时呈持续性升高，与无再狭窄组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者冠状动脉支架置入术后血清Lox-1水平变化

3 讨论

PCI术现已成为冠心病有效治疗的重要手段之一，但ISR的发生严重影响了远期疗效，ISR的发生，早期与急性或亚急性血栓形成有关，PCI后造成血管内膜损伤和内皮功能不全，暴露在血液中的内皮下基质使血小板聚集、黏附，继而形成富含血小板的血栓[2,3]。而晚期则以血管平滑肌细胞对损伤的过度增生反应引起内膜增生为主要机制，在这个过程中除了有血管平滑肌细胞参与外，白细胞也对新生内膜的形成或维持发挥了重要作用。上述多种因素导致PCI后冠脉内急性或亚急性血栓形成、新生内膜增生、冠脉血管重塑，最终形成ISR[4,5]。

Lox-1是新发现的氧化型低密度脂蛋白特异受体，是目前第一个被发现的可以从细胞表面释放出来形成可溶性分子的清道夫受体，血清中可溶性受体水平与受体表达水平有关，并能反应体内某些疾病的状态，Kakutani等[6,7]证明，Lox-1是血小板的黏附分子，血小板与内皮细胞上的Lox-1黏附，激活的血小板与内皮细胞黏附后可使内皮细胞释放内皮素-1增加，加剧内皮功能障碍、促进血小板聚集及血栓形成。Lox-1与配体结合后，激活其下游的NADPH氧化酶诱导活性氧族（ROS）生成，加重损伤部位的氧化应激，使细胞内一氧化氮的生成减少，刺激血管壁平滑肌细胞的增殖；局部氧化应激增加诱导Lox-1的表达，从而形成一个恶性循环，同时ROS生成可导致转录因子NF-κB激活，从而使VCAM-1、ICAM-1、MCP-1、E-selectin等粘附分子表达增加，增加细胞间粘附、内皮细胞损伤，促进平滑肌细胞的迁移及增殖[8,9]，促进内膜增生；低剂量的ox-LDL可以通过与Lox-1结合使钙依赖钾通道活性显著提高，促进平滑肌细胞增殖[10,11]。动物实验研究发现，给予颈动脉球囊损伤后的大鼠每3天静脉注射1次抗Lox-1抗体，2周后内膜增生、血管病原位活性氧水平及白细胞的迁移等均显著抑制，而应用一种新的基因沉默子，结合到Lox-1基因启动子的活性蛋白结合位点，降低Lox-1启动子活性，抑制Lox-1在球囊损伤后的表达增加，并显著抑制球囊损伤后的内膜增生，Lox-1可能参与球囊损伤后再狭窄中的过程[12,13]。

目前国内外尚未见血清Lox-1水平预测PCI后再狭窄价值的研究报道。本研究显示术后24 h两组患者血清Lox-1水平较术前明显增加，无再狭窄组患者术后1周有下降趋势，2周恢复至术前水平，而冠脉再狭窄组患者血清Lox-1水平术后呈持续性升高，并未降至术前水平，持续性升高的Lox-1水平提示存在ISR的可能。两组患者术后24小时Lox-1水平显著升高，可能与PCI中机械性压力与牵拉致使血小板活化及内皮细胞损伤有关，本研究通过随访冠脉造影发现，PCI后发生ISR者，血清Lox-1水平持续升高，与无再狭窄组比较差异有统计学意义。故Lox-1可作为预测冠脉早期再狭窄的参考指标，通过此项检测可预测发生ISR的高危患者。

限于本地条件所限，实验例数较少，下一步有必要扩大例数，对PCI后发生ISR的患者作进一步的研究。

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