重组人脑钠肽治疗心力衰竭的临床疗效

许永顺，张晓冬，周强，边巍

心力衰竭（心衰）是各种原因所致的心脏收缩、舒张功能受损，致心脏排血量不能满足机体组织的代谢所需要的临床终末阶段。其症状与组织灌注不足、体液潴留、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的激活密切相关。研究显示，神经内分泌的过度激活在心衰的发展中起着重要作用。脑钠肽（BNP）具有利钠、利尿、舒血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及交感神经系统的作用[1]。重组人脑钠肽（rhBNP）是一种用基因重组方法，利用大肠杆菌为生产菌种制成的无菌冻干生物制剂，与内源性BNP具有相同的氨基酸排序和空间立体结构[2]，具有相同的作用。目前各类治疗心力衰竭指南中，尚未明确提出应用rhBNP治疗心衰的具体方案及时机，临床应用rhBNP治疗心衰大多都是根据自己的经验。本研究主要观察心衰患者治疗早期应用rhBNP的疗效，并为应用rhBNP治疗心衰的方案和时机选择，提供参考依据。

1 资料与方法

1.1研究对象选择2010年6月到2012年8月之间，在邯郸钢铁集团公司职工医院心内科接受治疗的急性或慢性心力衰竭急性发作的患者65例，年龄52～67岁，平均（54.88±2.32）岁，男性34例，女性31例，其中缺血型心肌病51例，扩张型心肌病14例。纳入患者均根据其症状、体征、血清脑钠钛、心脏超声检查等明确诊断为急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性发作。排除高龄、有严重肝肾功能障碍患者。按就诊先后顺序，将缺血性心肌病及扩张型心肌病患者随机分为观察组及对照组。观察组患者33例，其中缺血型心肌病26例，扩张型心肌病7例，平均年龄（61.2±5.2）岁，给予静脉泵入rhBNP治疗；对照组患者32例，其中缺血型心肌病25例，扩张型心肌病7例，平均年龄（59.5±7.3）岁，给予静脉泵入硝酸甘油治疗。

1.2方法

1.2.1干预措施两组患者均给予常规抗心衰的药物治疗（即在抗栓、调脂、利尿剂及血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等药物）的基础上，观察组患者入院即开始给予冻干重组人脑钠肽（成都诺迪康生物制药有限公司生产）。即按照1.5 μg/kg的剂量静脉推注后，以0.0075μg/（kg.min）维持静脉泵注48 h，在收缩压＞85 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）或平均动脉压＞65 mmHg的状态下，调整剂量至0.015～0.030 μg/（kg.min）；对照组患者给予静脉泵入硝酸甘油治疗，起始剂量5～10μg/min，根据病情及血压每次增加5～10μg，直至临床效应平均用量20μg/min，静脉泵入48 h。

1.2.2疗效评价观察治疗48 h前、后两组患者的临床症状（气促、咳嗽、呼吸困难等）。疗效判断标准为：显效为症状消失或基本消失，呼吸困难明显好转；有效为症状减轻，呼吸困难有所减轻；无效为症状基本与治疗前相同或死亡。总有效率为显效率及有效率之和。

1.2.3观察指标两组治疗前及治疗48 h后分别行心脏超声检查，测量左室射血分数（LVEF）；抽血化验血清中N端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平变化；观察患者心率、呼吸、肺动脉压（Swan-Ganz导管进行血流动力学监测及测量）指标变化；观察患者的平均住院时间及住院死亡率；随访3个月后的6分钟步行距离和再住院率。

1.2.4统计学分析采用SPSS 16.0软件进行统计学处理。计量资料以（s）表示，两组间均数比较采用独立样本t检验；计数资料以例数及百分数表示，组间比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者症状改善情况两组患者治疗48 h后，观察组治疗效果较对照组疗效更显著。观察组总有效率（96.97%）高于对照组（68.75%），差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2两组患者心功能评价指标改善情况治疗前两组患者LVEF、血清 NT-proBNP 浓度及心率、呼吸频率、肺动脉压，无显著统计学差异（P＞0.05）。治疗48 h后，两组患者LVEF增加，血清NT-proBNP浓度、心率、呼吸频率及肺动脉压降低，但观察组患者改善更显著，治疗前后有统计学差异（P＜0.05），而对照组患者上述指标在治疗前后比较，无统计学差异（P＞0.05）。两组患者治疗后LVEF、血清 NT-proBNP 浓度及心率、呼吸频率、肺动脉压水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3两组患者住院时间、住院死亡率及再住院率情况与对照组患者相比，观察组患者住院时间明显缩短、住院死亡率降低、3个月后6分钟步行距离增加并且再住院率降低，差异均有统计学意义（P＜0.05，表3）。

3 讨论

表1 两组患者整体治疗效果情况（n，%）

表2 两组患者治疗前及治疗48 h后相关指标变化

表3 两组患者住院时间、死亡率 及再住院率比较

本研究观察了急性或慢性心力衰竭急性发作患者，应用rhBNP及传统的扩血管药物，在48 h后的疗效、心功能指标改善情况及患者住院时间、住院死亡率、再住院率情况。结果显示，在患者早期应用rhBNP，无论从患者症状改善方面，还是心功能指标改善、愈后评估方面，均优于单纯的传统硝酸甘油治疗。目前rhBNP治疗心衰作用机理方面比较清楚，但是应用于临床实际还处于经验性应用阶段，对于rhBNP的应用时机及方案选择上并无指南性的指导。本研究也是基于rhBNP治疗心衰的理论基础上，在临床实践中进一步探索。

近些年随着对心衰发生机制的研究逐步深入，证实心衰在病理生理学表现为心室重构和神经-内分泌-细胞因子系统的激活。被激活的系统主要包括交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、钠利尿肽系统等[4]。这些系统激活后使心脏发生心室率增快、心脏扩大、心肌耗氧量增加等不良后果，使心衰程度逐渐加重，心脏不良事件增加[5]。因此随着神经内分泌的过度激活在心衰发生中所起的作用越来越明确，调节心衰病人神经内分泌系统越来越被人们重视。神经体液因子脑钠肽（BNP）是一种肾素－血管紧张素－醛固酮系统的阻滞激素[3]。吕军、布娃加尔的研究[6,7]也表明NYHA心功能分级越重的患者，BNP浓度越高，血浆BNP的浓度与NYHA心功能分级直接相关。重组人脑钠肽是一种通过DNA技术合成的、分子量为3464D，与心室肌产生的内源性BNP有相同的32个氨基酸组成的序列，二者作用相似。可以减少肾素和醛固酮的分泌，拮抗垂体后叶素和交感神经的保钠、保水、升高血压的作用，从而降低了循环容量，减少心室的前负荷，改善血管和肾脏的血流动力学平衡[8,9]。同时还能直接作用心肌细胞，延缓心肌细胞的肥厚增生和间质的纤维化，改善心脏的微环境稳态，从而有抗心脏重塑的作用。传统治疗心衰药物虽然可以短期改善症状，但心衰进程仍在继续，神经-内分泌系统的激活和心脏重塑仍然存在，所以常规疗法并没有从根本上延缓心衰的进程。

本研究显示早期应用rhBNP治疗急性或慢性心衰急性发作，较常规的治疗，对患者心功能指标和症状的改善有更为显著的疗效。但在临床实际工作中，遇到重度心衰患者，常常存在血压偏低、肾功能降低等情况，造成许多医生在应用重组人脑钠肽时顾虑重重。其实，rhBNP的应用相对安全，其在体内的清除主要有3个途径：①与细胞膜上受体结合后通过吞饮作用，在细胞内被溶酶体分解代谢；②被内切酶如血管内皮的重型内切酶所水解切割；③通过肾脏过滤清除（＜2%）。尽管其部分通过肾脏清除，但临床试验数据表明，伴有肾功能不全的患者并不需要进行剂量调整。在慢性肾功能不全的患者和正常肾功能的患者相比，rhBNP对肺毛细血管楔压（PCWP）、心脏指数（CI）和血管收缩压（SBP）的影响并无显著差异。该药的清除几乎不受年龄、性别、内源性脑钠肽的基础浓度以及充血性心力衰竭的严重程度等的影响。在国内外的各类重组人脑钠肽模拟生理过程的作用机理试验中，均证实它有比较好的生理耐受度，并且能在停药后快速从体内排除，减少了不良事件发生和持续的可能，具备良好的临床应用安全性[10]。通过本研究，我们的经验是，越是心衰程度重的患者，越应该早期应用rhBNP治疗，可快速减轻心脏负荷，拮抗神经-内分泌-细胞因子系统的过度激活，改善心室重构，减少心血管不良事件的发生。对于血压偏低的患者，可以联合应用多巴胺，在心功能改善后患者的血流动力学指标自然会逐步稳定。

VMAC（Vasodilation in the Management of Acute CHF）试验研究表明，rhBNP能更有效的改善心衰患者的血液动力学异常和临床症状。且不良反应明显少于硝酸酯等传统药物[11]。随着重组人脑钠肽临床研究的进一步加深，其治疗心衰的临床应用价值更加明显，值得临床推广。

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