利伐沙班片处方与工艺的优化

杜艺伟+闫猛

[摘要] 目的 对利伐沙班片处方与工艺进行优化，考察处方工艺。 方法 以硬度、溶出度、流动性为考察指标，选择适宜的崩解剂，稀释剂，黏合剂，增溶剂。 结果 根据处方制备的利伐沙班片符合中国药典要求。 结论 利伐沙班片处方工艺成熟稳定，可控性好，溶出好，适合大规模生产。

[关键词] 利伐沙班；溶出度；工艺优化

[中图分类号] R914.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）09（a）-0008-04

Rivaroxaban tablets prescription process optimization

DU Yi-wei1 YAN Meng2

1.China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China；2.Chen Xin Pharmaceutical Co.，Ltd.，Jining 272000，China

[Abstract] Objective To explore the formulation and quality of azithromycin dispersible tablets. Methods Factor investigation was performed in order to choose suitable disintegrant，diluent，binder and Solubilizer by using hardness，solubility，mobility as indices. Results The quality of the rivaroxaban tablets was met Chinese Pharmacopoeia 2010 criteria. Conclusion The formulation of azithromycin dispersible tablets is mature，stable and easily controllable，and has a higher dissolution speed than those of conventional tablet，suitable for mass production.

[Key words] Rivaroxaban；Dissolution；Process optimization

利伐沙班是一种新型抗凝药物，通过抑制Xa凝血因子，阻断内源性及外源性凝血途径，起到抗凝作用。目前常用于心房颤动患者静脉血栓的预防及髋关节置换后静脉血栓的预防[1]。利伐沙班的药代动力学和药效学参数较少受性别、体重影响，与食物和药物的相互作用小，口服给药方便，固定剂量，治疗窗宽，无需监测凝血功能，无需频繁调整剂量，患者依从性高，具有良好的安全和有效性，临床使用方便[2-3]。研究显示，在降低骨科大手术患者深静脉血栓形成（DVT）方面，利伐沙班比低分子肝素有更好的疗效[4-7]。本研究通过单因素实验对口服利伐沙班片处方进行研究。

1 材料与仪器

硬度仪FT-2000A（天津市天大天发科技发展有限公司），溶出试验仪ZRS-8L（天津市天大天发科技发展有限公司）RC806，崩解实验仪ZBS-6G（天津市天大天发科技发展有限公司），脆碎度测定仪CS2（天津市天大天发科技发展有限公司）。

2 方法与结果

2.1 处方组成

本处方原料为利伐沙班，稀释剂为乳糖，微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，黏合剂为羟丙甲纤维素，增溶剂为十二烷基硫酸钠，润滑剂为硬脂酸镁。

2.2 处方预实验

参考原研专利实施例的组成比例（表1），采用原辅料直接混合后制粒的工艺进行处方预实验，同时对原料药的粒径进行初步筛选。

表1 处方预实验不同批号处方组成（g）

按如下工艺进行压片。预处理：将利伐沙班微粉化，备用。黏合剂配制：配制8%的羟丙甲纤维素水溶液，备用。预混：称取利伐沙班、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合均匀。制粒：制软材，20目筛制粒。干燥：55～60℃干燥。整粒：20目筛整粒。总混：加入硬脂酸镁总混均匀。压片：直径6 mm浅凹冲压片。

对比两种处理方式，仅微粉化可使原料药粒径达文献值要求。标准介质15 min及30 min溶出度结果可知，微粉化样品溶出速度快于气流粉碎样品，但考虑到溶出杯中有部分细小颗粒未崩解，有可能影响结果的评价，因此采用将细颗粒捣碎，使原料药完全崩散于介质中，搅拌后取样检测溶出度。从捣碎细颗粒后的溶出度结果可知，两组实验溶出度数据均有提高趋势，微粉化原料药可满足溶出度达到上市品水平，而气流粉碎原料药溶出度仍偏低。结论：确定采用微粉化的原料药进行处方及工艺的开发。研究方向为通过处方的调整，促进颗粒的崩解。

2.3 崩解剂用量的筛选

通过处方预实验，确定了研究方向为改善颗粒的崩解状态，因此优先考虑提高处方中崩解剂的用量。预实验处方中交联羧甲基纤维素钠的用量为3.53%，现设计处方，以5%、7%用量添加，用乳糖平衡片重至85 mg。

黏合剂羟丙甲纤维素一般以水溶液形式加入，预实验中得知每200片的加水量约为7.5 g，按处方量折合水溶液浓度为8%，后续实验黏合剂均以水溶液形式加入。处方组成见表2。

表2 崩解剂用量的筛选不同批号处方组成（g）

工艺同2.2，结果见表3。

表3 崩解剂用量的筛选试验结果

总结：崩解剂用量提高至7%，仍有部分细小颗粒未崩解完全，溶出度均未达到上市品水平。结论：提高崩解剂用量未能改善颗粒崩解，暂保持专利实施例用量不变。

2.4 黏合剂浓度的筛选

减小黏合剂的浓度可降低物料的黏性，从而加快片剂的崩解。根据专利处方及制软材加水量折算得出羟丙甲纤维素水溶液的浓度为8%，现减小其浓度，以5%、3%、1%设计处方，用乳糖调节片重至85 mg。处方组成见表4。

表4 黏合剂浓度的筛选不同批号处方组成（g）

工艺同2.2，结果见表5。

表5 黏合剂浓度的筛选试验结果

由表5可知，随着黏合剂浓度的降低，物料黏性逐渐减小，所制颗粒的硬度逐渐减弱；其浓度为1%时，细粉多，流动性较差，溶出度有所提高，但趋势不明显。

2.5 稀释剂比例的筛选

经崩解剂用量、黏合剂浓度的筛选均未从根本解决颗粒崩解不完全的问题。本品为难溶性药物，按制剂一般经验，提高可溶性辅料比例有利于主药的溶出。因此尝试提高处方中乳糖的用量，以促进颗粒的溶解过程，从而达到提高溶出度的目的。

上述处方中乳糖的用量约为35%，微晶纤维素的用量约为47%，现提高乳糖、降低微晶纤维素的用量，以微晶纤维素40%、30%、20%设计处方，以乳糖用量调节片重至85 mg/片。主要以溶出度为考察指标。处方组成见表6。

表6 稀释剂比例的筛选不同批号处方组成（g）

工艺同2.2，结果见表7。

表7 稀释剂比例的筛选试验结果

稀释剂比例的调整未影响制粒及压片。随着乳糖用量的增加，颗粒的溶解逐渐增强，溶出度逐渐提高。处方121026-3溶出试验30 min溶出杯底基本无细小颗粒，溶出度达到上市品水平。

2.6 自制品溶出曲线的考察

经过崩解剂、黏合剂、稀释剂用量的筛选，获得的处方121026-3可满足标准介质15 min溶出度>85%，与上市品一致。现对本处方其他介质中的溶出曲线进行考察，并与上市品进行比较（表8）。由溶出曲线（图1～图4）可知，处方121026-3于水、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH4.5醋酸盐缓冲液、0.1 mol/L盐酸中的溶出曲线均与上市品相似。

表8 自制品溶出曲线数据

图1 自制品水介质溶出曲线与上市品的比较

2.7 增溶剂用量的优化

上述实验中增溶剂十二烷基硫酸钠用量均采用专利处方用量，约为素片重的0.6%，现减小其用量，以0.4%、0.2%设计处方，考察片剂溶出情况，结果见表9。

表9 增溶剂用量的优化试验结果

十二烷基硫酸钠用量在0.2%～0.6%范围内，对片剂溶出无影响（图5）。因此优选其最小用量，即添加十二烷基硫酸钠的用量为片芯重的0.2%。

图5 增溶剂用量的优化水介质溶出曲线与上市品的比较

3 讨论

通过单因素实验进行处方筛选，研究表明，当提高崩解剂用量未能改善颗粒崩解，暂保持专利实施例用量不变，综合颗粒性状及溶出度考察结果，优选羟丙甲纤维素水溶液的浓度为3%，稀释剂比例，即乳糖用量约占片芯重的62%，微晶纤维素用量占片芯重的20%。通过自制处方溶出曲线考察，与上市品一致。增溶剂优选其最小用量，即添加十二烷基硫酸钠的用量为片芯重的0.2%。

利伐沙班作为新型的口服抗凝药物，于2008年在欧盟上市，其上市前的大规模临床试验（RECORD1-4）研究表明，与低分子肝素相比，具有良好的有效性和安全性[5，7]。但是低分子肝素需要皮下或者静脉给药，不方便长期应用[8-9]。本研究，利伐沙班片处方工艺成熟，成品稳定性好，适合工业化大规模生产。

[参考文献]

[1] Alexander W.American Hear Association 2010 Scientific Sessions and American Society of Nephrology：Renal Week 2010：43rd Annual Meeting & Scientific Exposition[J].P T，2011，36（1）：46-47.

[2] 雷胜梅，张玉梅.利伐沙班预防人工膝关节表面置换术、人工全髋关节置换术后下肢深静脉血栓的疗效观察[J].第三军医大学学报，2011，33（24）：2635-2636.

[3] 柴伟.利伐沙班预防成人全髋关节置换术后静脉血栓栓塞的有效性及安全性研究[D].北京：解放军军医进修学院，2008.

[4] Efiksson BI，Borrls LC，Friedman RJ，et al.Rivaroxaban versus enox.aparin for thromboprephylaxis after hip arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358（26）：2765-2775.

[5] Kakkar AK，Brenner B，Dahl OE，et al.Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty：a double-blind，randomised controlled trial[J].Lancet，2008，372（9632）：31-39.

[6] Lassen MR，Ageno W，Borris LC，et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358（26）：2776-2786.

[7] Turpie AG，Lassen MR，Davidson BL，et al.Rivaroxaban versusenoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty（RECORD4）：a randomised trial[J].Lancet，2009， 373（9676）：1673-1680.

[8] 李世军.肾病综合征抗凝治疗的时机和药物选择[J].肾脏病与透析移植杂志，2012，21（5）：454-455.

[9] 高玉镭，林木良，王东辰，等.利伐沙班与低分子肝素预防人工全髋关节置换术后深静脉血栓效果比较[J].实用医药杂志，2014，31（3）：205-207.

（收稿日期：2014-07-08 本文编辑：郭静娟）

2.4 黏合剂浓度的筛选

减小黏合剂的浓度可降低物料的黏性，从而加快片剂的崩解。根据专利处方及制软材加水量折算得出羟丙甲纤维素水溶液的浓度为8%，现减小其浓度，以5%、3%、1%设计处方，用乳糖调节片重至85 mg。处方组成见表4。

表4 黏合剂浓度的筛选不同批号处方组成（g）

工艺同2.2，结果见表5。

表5 黏合剂浓度的筛选试验结果

由表5可知，随着黏合剂浓度的降低，物料黏性逐渐减小，所制颗粒的硬度逐渐减弱；其浓度为1%时，细粉多，流动性较差，溶出度有所提高，但趋势不明显。

2.5 稀释剂比例的筛选

经崩解剂用量、黏合剂浓度的筛选均未从根本解决颗粒崩解不完全的问题。本品为难溶性药物，按制剂一般经验，提高可溶性辅料比例有利于主药的溶出。因此尝试提高处方中乳糖的用量，以促进颗粒的溶解过程，从而达到提高溶出度的目的。

上述处方中乳糖的用量约为35%，微晶纤维素的用量约为47%，现提高乳糖、降低微晶纤维素的用量，以微晶纤维素40%、30%、20%设计处方，以乳糖用量调节片重至85 mg/片。主要以溶出度为考察指标。处方组成见表6。

表6 稀释剂比例的筛选不同批号处方组成（g）

工艺同2.2，结果见表7。

表7 稀释剂比例的筛选试验结果

稀释剂比例的调整未影响制粒及压片。随着乳糖用量的增加，颗粒的溶解逐渐增强，溶出度逐渐提高。处方121026-3溶出试验30 min溶出杯底基本无细小颗粒，溶出度达到上市品水平。

2.6 自制品溶出曲线的考察

经过崩解剂、黏合剂、稀释剂用量的筛选，获得的处方121026-3可满足标准介质15 min溶出度>85%，与上市品一致。现对本处方其他介质中的溶出曲线进行考察，并与上市品进行比较（表8）。由溶出曲线（图1～图4）可知，处方121026-3于水、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH4.5醋酸盐缓冲液、0.1 mol/L盐酸中的溶出曲线均与上市品相似。

表8 自制品溶出曲线数据

图1 自制品水介质溶出曲线与上市品的比较

2.7 增溶剂用量的优化

上述实验中增溶剂十二烷基硫酸钠用量均采用专利处方用量，约为素片重的0.6%，现减小其用量，以0.4%、0.2%设计处方，考察片剂溶出情况，结果见表9。

表9 增溶剂用量的优化试验结果

十二烷基硫酸钠用量在0.2%～0.6%范围内，对片剂溶出无影响（图5）。因此优选其最小用量，即添加十二烷基硫酸钠的用量为片芯重的0.2%。

图5 增溶剂用量的优化水介质溶出曲线与上市品的比较

3 讨论

通过单因素实验进行处方筛选，研究表明，当提高崩解剂用量未能改善颗粒崩解，暂保持专利实施例用量不变，综合颗粒性状及溶出度考察结果，优选羟丙甲纤维素水溶液的浓度为3%，稀释剂比例，即乳糖用量约占片芯重的62%，微晶纤维素用量占片芯重的20%。通过自制处方溶出曲线考察，与上市品一致。增溶剂优选其最小用量，即添加十二烷基硫酸钠的用量为片芯重的0.2%。

利伐沙班作为新型的口服抗凝药物，于2008年在欧盟上市，其上市前的大规模临床试验（RECORD1-4）研究表明，与低分子肝素相比，具有良好的有效性和安全性[5，7]。但是低分子肝素需要皮下或者静脉给药，不方便长期应用[8-9]。本研究，利伐沙班片处方工艺成熟，成品稳定性好，适合工业化大规模生产。

[参考文献]

[1] Alexander W.American Hear Association 2010 Scientific Sessions and American Society of Nephrology：Renal Week 2010：43rd Annual Meeting & Scientific Exposition[J].P T，2011，36（1）：46-47.

[2] 雷胜梅，张玉梅.利伐沙班预防人工膝关节表面置换术、人工全髋关节置换术后下肢深静脉血栓的疗效观察[J].第三军医大学学报，2011，33（24）：2635-2636.

[3] 柴伟.利伐沙班预防成人全髋关节置换术后静脉血栓栓塞的有效性及安全性研究[D].北京：解放军军医进修学院，2008.

[4] Efiksson BI，Borrls LC，Friedman RJ，et al.Rivaroxaban versus enox.aparin for thromboprephylaxis after hip arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358（26）：2765-2775.

[5] Kakkar AK，Brenner B，Dahl OE，et al.Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty：a double-blind，randomised controlled trial[J].Lancet，2008，372（9632）：31-39.

[6] Lassen MR，Ageno W，Borris LC，et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358（26）：2776-2786.

[7] Turpie AG，Lassen MR，Davidson BL，et al.Rivaroxaban versusenoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty（RECORD4）：a randomised trial[J].Lancet，2009， 373（9676）：1673-1680.

[8] 李世军.肾病综合征抗凝治疗的时机和药物选择[J].肾脏病与透析移植杂志，2012，21（5）：454-455.

[9] 高玉镭，林木良，王东辰，等.利伐沙班与低分子肝素预防人工全髋关节置换术后深静脉血栓效果比较[J].实用医药杂志，2014，31（3）：205-207.

（收稿日期：2014-07-08 本文编辑：郭静娟）

2.4 黏合剂浓度的筛选

减小黏合剂的浓度可降低物料的黏性，从而加快片剂的崩解。根据专利处方及制软材加水量折算得出羟丙甲纤维素水溶液的浓度为8%，现减小其浓度，以5%、3%、1%设计处方，用乳糖调节片重至85 mg。处方组成见表4。

表4 黏合剂浓度的筛选不同批号处方组成（g）

工艺同2.2，结果见表5。

表5 黏合剂浓度的筛选试验结果

由表5可知，随着黏合剂浓度的降低，物料黏性逐渐减小，所制颗粒的硬度逐渐减弱；其浓度为1%时，细粉多，流动性较差，溶出度有所提高，但趋势不明显。

2.5 稀释剂比例的筛选

经崩解剂用量、黏合剂浓度的筛选均未从根本解决颗粒崩解不完全的问题。本品为难溶性药物，按制剂一般经验，提高可溶性辅料比例有利于主药的溶出。因此尝试提高处方中乳糖的用量，以促进颗粒的溶解过程，从而达到提高溶出度的目的。

上述处方中乳糖的用量约为35%，微晶纤维素的用量约为47%，现提高乳糖、降低微晶纤维素的用量，以微晶纤维素40%、30%、20%设计处方，以乳糖用量调节片重至85 mg/片。主要以溶出度为考察指标。处方组成见表6。

表6 稀释剂比例的筛选不同批号处方组成（g）

工艺同2.2，结果见表7。

表7 稀释剂比例的筛选试验结果

稀释剂比例的调整未影响制粒及压片。随着乳糖用量的增加，颗粒的溶解逐渐增强，溶出度逐渐提高。处方121026-3溶出试验30 min溶出杯底基本无细小颗粒，溶出度达到上市品水平。

2.6 自制品溶出曲线的考察

经过崩解剂、黏合剂、稀释剂用量的筛选，获得的处方121026-3可满足标准介质15 min溶出度>85%，与上市品一致。现对本处方其他介质中的溶出曲线进行考察，并与上市品进行比较（表8）。由溶出曲线（图1～图4）可知，处方121026-3于水、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH4.5醋酸盐缓冲液、0.1 mol/L盐酸中的溶出曲线均与上市品相似。

表8 自制品溶出曲线数据

图1 自制品水介质溶出曲线与上市品的比较

2.7 增溶剂用量的优化

上述实验中增溶剂十二烷基硫酸钠用量均采用专利处方用量，约为素片重的0.6%，现减小其用量，以0.4%、0.2%设计处方，考察片剂溶出情况，结果见表9。

表9 增溶剂用量的优化试验结果

十二烷基硫酸钠用量在0.2%～0.6%范围内，对片剂溶出无影响（图5）。因此优选其最小用量，即添加十二烷基硫酸钠的用量为片芯重的0.2%。

图5 增溶剂用量的优化水介质溶出曲线与上市品的比较

3 讨论

通过单因素实验进行处方筛选，研究表明，当提高崩解剂用量未能改善颗粒崩解，暂保持专利实施例用量不变，综合颗粒性状及溶出度考察结果，优选羟丙甲纤维素水溶液的浓度为3%，稀释剂比例，即乳糖用量约占片芯重的62%，微晶纤维素用量占片芯重的20%。通过自制处方溶出曲线考察，与上市品一致。增溶剂优选其最小用量，即添加十二烷基硫酸钠的用量为片芯重的0.2%。

利伐沙班作为新型的口服抗凝药物，于2008年在欧盟上市，其上市前的大规模临床试验（RECORD1-4）研究表明，与低分子肝素相比，具有良好的有效性和安全性[5，7]。但是低分子肝素需要皮下或者静脉给药，不方便长期应用[8-9]。本研究，利伐沙班片处方工艺成熟，成品稳定性好，适合工业化大规模生产。

[参考文献]

[1] Alexander W.American Hear Association 2010 Scientific Sessions and American Society of Nephrology：Renal Week 2010：43rd Annual Meeting & Scientific Exposition[J].P T，2011，36（1）：46-47.

[2] 雷胜梅，张玉梅.利伐沙班预防人工膝关节表面置换术、人工全髋关节置换术后下肢深静脉血栓的疗效观察[J].第三军医大学学报，2011，33（24）：2635-2636.

[3] 柴伟.利伐沙班预防成人全髋关节置换术后静脉血栓栓塞的有效性及安全性研究[D].北京：解放军军医进修学院，2008.

[4] Efiksson BI，Borrls LC，Friedman RJ，et al.Rivaroxaban versus enox.aparin for thromboprephylaxis after hip arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358（26）：2765-2775.

[5] Kakkar AK，Brenner B，Dahl OE，et al.Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty：a double-blind，randomised controlled trial[J].Lancet，2008，372（9632）：31-39.

[6] Lassen MR，Ageno W，Borris LC，et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358（26）：2776-2786.

[7] Turpie AG，Lassen MR，Davidson BL，et al.Rivaroxaban versusenoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty（RECORD4）：a randomised trial[J].Lancet，2009， 373（9676）：1673-1680.

[8] 李世军.肾病综合征抗凝治疗的时机和药物选择[J].肾脏病与透析移植杂志，2012，21（5）：454-455.

[9] 高玉镭，林木良，王东辰，等.利伐沙班与低分子肝素预防人工全髋关节置换术后深静脉血栓效果比较[J].实用医药杂志，2014，31（3）：205-207.

（收稿日期：2014-07-08 本文编辑：郭静娟）