浅谈中药注射剂安全性评价与关键技术

2014-10-22李自才

云南中医中药杂志 2014年2期

李自才

(云南省大姚县人民医院，云南大姚 675400)

人们使用药物治疗疾病，所用的药物往往不止一种，而经常是2～3种药物同时使用，或者混合使用，不同的药物混合在一起，由于它们各自的理化性质不同，容易产生对患者不利的影响。通过对近年来临床关于中药注射剂不良反应的报道，归纳出以下导致不良反应发生的原因。

1 中药注射剂不良反应的成因

1.1 中药注射剂内在质量不稳定中药在我国的运用有着悠久的历史渊源，中药的品种及化学成分极其复杂，由于中药原材料受产地、土质、气候等条件影响，使得中药材的质量存在不稳定性。从而使运用现代工艺加工生产的中药注射剂，在制备工艺方面产生诸多影响因素，而且各个厂家的不同制备工艺生产的中药注射剂，由于纯度不同含量差异，往往导致不良反应的发生，以至于其中的原因也较为复杂。例如某些含有动植物蛋白成分的中药注射剂，可直接致人过敏；某些小分子化学物质半抗原，则需要与人体蛋白质结合，才能使人致敏。

1.2 中药注射剂使用不规范有些中药注射剂的不良反应，是由于使用不规范而造成的。例如配伍不当、加药方式错误、输液速度控制失当等。不同的药物混在一起时发生物理性质的变化，如析出、分离等。在这种情况下，药物的原来物理性不再存在，其疗效也就受到影响。有些配伍不当会产生药物沉淀，而沉淀现象往往容易被忽视，使用后易引起患者输注部位血管堵塞，导致过敏，严重者会造成心、肝、肾等器官的损害。

1.3 中药注射剂质量标准混乱由于中药种类、适应症、疗效期限及生产厂家等众多原因，使得中药注射剂没有形成统一的技术指导标准，致使在众多的注射剂中，部分标准品测定中的有效成分，在其他同样的品种中却测不到标准品的成分，甚至有些品质缺少原料标准。

1.4 患者个体差异患者个体差异性亦是造成不良反应发生的因素之一。过敏反应的发生，个体间差异很大。有些过敏体质的人，会对很多抗原物质产生过敏，因而过敏反应发生与否，机体的反应性起着决定性作用。

2 中药注射剂质量控制

科学、有效地控制中药注射剂的品质，有效避免不良反应的发生，应从加强中药化学物质基础研究，建立更为严格的品质标准，在生产中推广现代工艺技术，在临床中注意在理论指导下使用、建立中药注射剂再评价机制等方面入手，提高中药注射剂品质。其质量控制可通过以下几个方面解决。

2.1 生产工艺质量控制方面加强中药注射剂内含物化学物质基础研究。改进生产工艺，提高各批成品质量的稳定性和均一性。建立多指标含量测定，特别是建立复方中药注射剂中每味药的含量测定。加强质量标准研究，提高质量可控水平，将动物致敏试验列入品质标准。加强药物间作用机理的研究，细化药品说明书。由于中药注射剂成分不明确，体内代谢过程复杂，作用机理不清晰，相对于化学药品而言，中药注射剂说明书简单、模糊，对于药物之间的相互作用以及配伍禁忌应尽量提供详细的研究资料供使用者参考。开发研究中药注射液单一成分的研究，逐渐取代复方制剂。已经报道引起不良反应严重的药味、非药典药味、一些难溶性矿物质和富含异种蛋白的动物药及树脂类药，尽量不入方。

2.2 原材料安全性控制方面中药注射剂中所使用的原、辅料的安全性影响较大。原材料来源及其物质基础的研究，是影响中药注射剂内在质量和安全性的重要因素之一。另外，辅料对剂型也有举足轻重的作用，它可能直接影响产品质量的优劣和药效的释放。因此，在生产过程中，应遵循GMP原则，通过控制药材采购、重视质量检验，从源头保障产品质量，同时选择优质优化的辅料，为保证中药注射剂质量稳定、安全有效提供物质基础。

生产工艺的先进性与稳定性是中药注射剂安全性的重要影响因素。中药注射剂中中药材的有效成分和有效部位是其疗效的物质基础，因此对中药材的筛选、提取、纯化、浓缩等系列生产工艺研究和质量标准研究，直接决定了中药注射剂的安全性与有效性，以及长远的市场发展。选择合理的工艺路线关系到有效成分的提取，也关系到制剂的稳定性问题。

3 使用者操作控制

3.1 改变贮存条件有些药剂在患者使用过程中，由于贮存条件如温度、空气、水、二氧化碳、光线等的影响会加速沉淀、变色或分解，故应在密闭及避光的条件下贮存。

3.2 改变调配次序改变调配次序常可克服一些不应产生的不良反应。在很多溶液中，混合次序均能影响生产工序的繁简与成品的质量。应该严格控制其混合的次序。

3.3 改变溶剂或添加助溶剂改变溶剂容量或改变混合溶剂，可以防止或延缓溶剂液的析出沉淀或分层。

3.4 调整溶液的pH值氢离子浓度的改变，往往能使一些药物的氧化、水解或降解等作用加速或延缓，从而影响很多药物的稳定性。

3.5 改变有效成分或改变剂型注射液之间容易产生物理化学配伍禁忌的品种，通常不能配伍使用，可分别注射，或建议医生改用其他注射液进行治疗。

3.6 控制滴速中药注射剂不良反应/不良事件的发生与滴速有关。过快会导致药物局部浓度过高，而且使不溶性微粒在毛细管内聚集堵塞而导致头晕、疼痛、刺激性皮炎等；还可使循环血量急剧增加，加重心脏负荷，引起心力衰竭和肺水肿；还可导致血药浓度升高过快，超过安全范围而产生毒性作用；高渗溶液输入速度过快时，可引起短暂的低血压，反之，滴速过慢，血液浓度低于应有的治疗浓度，则达不到治疗效果。为此，一定要控制滴速。年老体弱、婴幼儿、颅脑、心肺疾病患者均宜以缓慢的速度滴入。