有关FXR调节代谢方面的研究进展

李晓明

【摘要】FXR作为一种胆汁酸激活的核受体, 通过调控一系列靶基因的表达, 在代谢方面的发生发展中有重要影响。因此, FXR有望作为治疗临床上代谢相关疾病的药物新靶点。因而对FXR在调节代谢方面的最新研究进展进行综述。

【关键词】法尼酯X受体；FXR；NR1H4；激动剂

【中图分类号】R816 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949(2014)07-0604-01

1、核受體

核受体(NRs)是被激活的转录因子的配体。这个大家庭包括48个成员；其中N法尼酯衍生物X受体(FXR)是核受体超家族成员的一员, 其包括维生素D受体、组成型雄甾烷受体、孕烷受体、肝X受体α、肝X受体β，它属于核受体DNA，作为一个单体或者有共同配体的异质二聚体，去调节涉及到的胆汁酸、脂质、糖类等各种基因的表达［1］。

2、FXR

FXR具有典型的核受体结构, 即氨基端配体非依赖的转录活化域(AF1), DNA结合域(DBD), 铰链区, 配体结合域( LBD), 羧基端配体依赖的转录活化域( AF2)等［2］。目前,已在人、大鼠和小鼠等多个物成功克隆 FXR基因［3］。FXR属于配体活化依赖性转录因,当激动剂结合LBD 时可以激活FXR,FXR与RXR/NR2B1 形成异源二聚体，并结合于FXR反应原件, 最后通过改变FXR受体构象导致抑制因子或活化因子抑制或活化基因转录及调整多种靶基因表达；FXR也可以单体形式直接与DNA结合并发挥基因转录调节作用［2］。

3.1 FXR与胆汁酸代谢

有三条通路可以解释胆汁酸抑制自身合成的分子机制。1：胆汁酸经回肠的重吸收后返回肝脏会可引起FXR激活,导致作为FXR的靶基因SHP的表达增加，SHP与肝X受体同源物(LRH-1, NR5A2)结合,使其活性受到抑制；LRH-1是调控胆固醇7a-羟化酶（CYP7A1）基因表达转录因子之一，LRH-1的活性受抑制则导致CYP7A1的表达抑制,从而使得胆汁酸的合成抑制；2、3：1）、通过用GW4064或者胆汁酸激活肠中FXR表达会增加小鼠成纤维细胞生长因子 15 /人成纤维细胞生长因子19的基因的表达,分泌出来的FGF15与定位于肝细胞的细胞膜上FGFR4受体结合,使JNK通路的激活,导致CYP7A1基因表达受到抑制；2）、胆汁酸自身也可以通过直接激活JNK通路来抑制CYP7A1基因表达［4］。FXR诱导回肠胆汁酸结合蛋白、肝脏胆盐输出泵和有机溶质转运体复合体基因的转录，从而促进胆汁酸排泄与肝肠循环［5］；具体机制如下：胆汁酸在肝脏合成后被肝细胞胆管侧膜上的外排性转运体胆酸盐外排泵、多药耐药相关蛋白2及多药耐药蛋白3泵入胆小管, 随胆汁进入小肠并被重新吸收入血, 随门脉血进入肝脏, 被肝细胞基底膜上的摄取性转运体钠离子依赖性牛磺胆酸共转运多肽和有机阴离子转运多肽摄取进入肝细胞［7］。

3.2 FXR与脂质代谢

1）、有研究发现FXR基因敲除小鼠体内的血浆高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平升高和肝脏中清道夫受体(SR-BI)表达减少，SR-BI被在部分胆固醇逆行运输途径中将HDL胆固醇运到肝脏的过程中起重要作用，FXR激活会诱导SR-BI的表达；2）、SREBP-l c是调节参与脂肪酸和甘油三酯合成许多基因的关键转录因子,有研究表明FXR抑制通过SREBP-lc基因表达后可降低肝脏甘油三酯的合成和分泌；3）、FXR激活也可以通过增加在肝脏中表达的受体(如极低密度脂蛋白受体VLDL受体和syndecan-1的表达来增加脂蛋白的清除和apoC-II的表达量；4）、FXR激活会减少apoC-III和ANGTPL3表达水平,这两个蛋白都会抑制脂蛋白脂酶的活性；5）、FXR还会诱导PPARα的表达来促进脂肪酸β氧化；综上所述,通过激活FXR,抑制肝脏甘油三酯分泌、脂肪合成和增加富含甘油三酯的脂蛋白从血液的清除,从而降低了血清脂质的水平［4］。

3.3 FXR与糖代谢

激活肝脏的FXR通过调节糖异生、糖原合成和增加胰岛素敏感性来调节糖代谢的平衡：1）、激活肝脏的FXR可抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶mRNA的水平, 使肝脏糖原储存增加，降低血糖;2）、激活肝脏的FXR可以改善分化的3T3-L1细胞中胰岛素通路的敏感性以及胰岛素刺激的葡萄糖吸收［4］;3）、激活肝脏的FXR可以激活PPARγ共活化剂-1α，进而激活糖皮质激素受体和肝细胞核因子来抑制糖异生，进餐后可以刺激胰岛素的分泌，在胰岛素的作用下{S REBP -1 c 转录及表达的因素是胰岛素及LXR，胰岛素可诱导 S REBP - 1 c 的表达及成熟, 而 LXR 主要诱导 SREBP - 1 c 的转录［6］。}激活肝脏的FXR，从而激活诱导FGF15/19分泌，进而通过激活CREB-PGC1α通路抑制糖异生，从而调节餐后血糖稳态;4）、有研究表明FXR激动剂6-α乙基鹅去氧胆酸能够有效缓解代谢性综合征家兔模型的胰岛素抵抗症状，从而调控血糖平衡［5］;5）、有研究表明FXR在胰岛的β细胞上有表达，通过基因组和非基因组的影响来调节胰岛素的信号，基因组的影响包括KLF11介导的刺激胰岛素基因表达，非基因的影响包括在β细胞上一个Akt 介导的刺激葡萄糖诱导的GLUT2的迁移［8］。

3.4 FXR与肥胖

有研究证明胆汁酸可以增加代谢速率，它能推测被胆汁酸激活的FXR可能通过对能量消耗产生影响来影响体重［9］。有研究表明在旁系同源基因里没有或者存在37位的丙烯酸配体结合域，获得FXR对胆汁酸的敏感性可能是高等脊柱动物成熟的被进化压力产生的作为胆汁酸和胆汁酸代谢的“分子利用”的一个例子［10］。

展望未来

FXR在调节代谢方面有重要影响，为治疗代谢相关疾病提供新思路。

参考文献

［1］Yan-Dong Wang ，Wei-Dong Chen , David D Moore , et al.FXR: a metabolic regulator and cell protector，Cell Research (2008) 18:1087-1095.