奥美拉唑治胃病潜在致癌风险分析

郑玉林

【摘要】奥美拉唑治胃病拉唑治疗溃疡等疾病，如果长期使用，可致胃内PH值升高，内环境改变，正常生理制约机制减弱，引发病理性改变。在治疗疾病的收益上，隐藏着险恶的风险，如类癌，胃癌的发生。

【关键词】粘膜萎缩、息肉产生、细胞突变、

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949(2014)07-0468-02

奥美拉唑是上世纪八十年代研发并应用于临床的治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等的质子泵抑制剂。由于本品具有症状消失快、溃疡治愈率高而深受广大患者喜爱。随着临床应用的普及，使用不当或过度使用等问题日益突出，值得注意的是有关本品潜在致癌性问题，本文就此提出几点看法供临床参考。

1药理作用特点决定潜在致癌性

本品为脂溶性、弱碱性药物，易浓于酸性环境中。本品口服后经小肠迅速吸收，可特异性地聚集在胃壁细胞顶端膜所构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上（即胃壁细胞质子泵所在部位），并转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+、K+-ATP酶的巯基呈不可逆性的结合，从而抑制该酶活性。H+、K+-ATP酶具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用，这种作用不断循环进行，因此H+、K+-ATP酶又称为质子泵。质子泵仅分布在胃壁细胞，这一点与H2受体不同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+、K+-ATP酶，与刺激胃酸分泌的类型途径无关，可以抑制基础胃酸分泌和刺激引起的胃酸分泌。奥美拉唑对组胺、胃泌素、乙酰胆碱、食物以及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌皆有强而持久的抑制作用。在治疗消化道溃疡方面，比H2受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好，且有迅速缓解疼痛。但值得注意的是，本品可掩盖溃疡型胃癌的症状，故在治疗胃溃疡时，应首先排除其可能，以免延误治疗。

奥美拉唑在胃壁细胞的酸性环境中，可存留24小时［1］，因而其作用特久，即使血药浓度水平低到不能被检测出，仍能发挥作用。奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂，在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影响下，经斯迈尔斯重排成活性形式，然后和H+、K+-ATP酶结合产生抑制胃酸作用。由于该酶与质子泵抑制剂结合后是不可逆的，要恢复其生理功能需要重新生物合成，所以抑制胃酸分泌的作用持久，T1/2长达30~48h。质子泵抑制剂还有兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等，是对奥美拉唑进行结构改造后的结果。

本品抑制胃酸的作用特点是强效、长效，可导致胃酸长时间缺乏，又反馈性地引起幽门部粘膜腺体释放大量胃泌素，这种内分泌能刺激壁细胞分泌胃酸。胃酸分泌是通过体液调节和神经调节完成的。迷走神经是胃酸分泌反射的传出神经。在失去胃酸对胃泌素分泌的抑制作用，胃酸与胃泌素浓度之间保持的动态平衡被打破，胃泌素无休止地分泌，造成高胃泌素血症发生。临床试验表明，服用奥美拉唑期间的血清胃泌素一般可升至0.33ug/L。持续的高胃泌素可刺激胃粘膜的细胞持续增生、有丝分裂增加、细胞变性、组织隆起等改变，过度再生的过程失去生理控制时，可通过细胞的化生而变为癌细胞。这些状态也增加了对致癌物质的易感性以及类癌的发生。胃迷走神经的功能也从强到弱转变，常伴有胃运动减弱，引起胃内容物堆积。引起胃息肉发生，胃息肉是近代医学公认有发展为癌症的前期病变。有一報道14例患者口服本品20~40mg/d，治疗12个月后，7例出现多个胃底腺性息肉。

2 引发萎缩性胃炎

在胃酸缺乏的情况下，可影响胃的整个分泌系统，调节反馈系统，最终导致胃粘膜壁细胞、主细胞、粘液细胞分泌功能减退；胃腺体大部分消失，引发病理性改变；胃粘膜的橘红色色泽丧失，代以灰色或灰绿色，粘膜层变薄，粘膜皱壁变平、变滑，粘膜的血管发生闭塞性动脉内膜炎，导致血液循环障碍，影响局部营养和修复；造成萎缩性胃炎的发生。患者常有食欲减退、中上腹部不适或发胀。由于胃酸缺乏，影响食物铁的游离化、铁盐的溶解度。因为食物含铁量绝大部分呈三价的胶状氢氧化高铁形成，只有在胃酸的作用下转化为二价铁才易于吸收，患者常因铁质吸收障碍而贫血。胃蛋白酶原由于在胃酸缺乏的情况下，难以转化为活性的胃蛋白酶，影响蛋白质的消化和吸收。营养缺乏和营养不良为癌症形成提供条件。萎缩性胃炎为胃癌的前期病变，尤其在与胃息肉同时存在时，发展为胃癌的可能性更大，且萎缩性胃炎的治疗难以完全康复。故对萎缩性胃炎患者应按期随访观察，以期望及早发现癌变。

3引发胃炎，亚硝酸盐升高

本品长而强的抑制胃酸分泌，在胃酸缺乏的情况下，细菌容易在胃内繁殖，导致胃内细菌过度增长，不洁食物中的细菌进入胃内不被灭活，形成菌群失调。大量的细菌以及所产生的毒素可造成胃部充血、水肿、糜烂以致出血，常引发胃炎的因素之一。食物中含有的硝酸盐在细菌及酶的催化下，可还原为亚硝酸盐，又有一些食物中富含胺类，这都有利于亚硝胺物质的形成。亚硝胺是国内外专家公认的强致癌物。科学工作者已经用哺乳动物，包括灵长动物（人亦是灵长动物）及人体淋巴细胞测试出亚硝胺诱发食管癌、胃癌、肝癌以及致突变性作用。服用含有乙醇的饮料可促进这一过程，服用维生素C、维生素E以及猕猴桃能阻断亚硝胺的形成。

1.临床病例观察反馈

患者，男，58岁，临床诊断为胃溃疡

该患者生长在农村，不注意体格检查，有病常依朋友、同事或广告的宣传自行购买药物。有经常服用奥美拉唑肠溶片，治自觉胃部不适、疼痛等习惯。十来年过去，患者身型消瘦、乏力，在一次发现黑粪不止的情况下，到医院就诊，做胃镜检查发现晚期胃癌。

我国消化性溃疡病的发病率约占人口总数的10%［2］，胃癌的发病例数已达到全球发病总数的43%左右，如此数量的疾病，对于揭示疾病发生机制，总结临床病例，追踪疾病发生发展过程，评价药物疗效和安全性，发布卫生保健知识，提高全民健康水平，一直是我们努力的方向。需要提醒的是，引起胃溃疡大约80%左右由幽门螺杆菌感染引起，当前国内外推荐的治疗方案为：质子泵抑制剂+阿莫西林+克拉霉素或质子泵抑制剂+甲硝唑+克拉霉素。当药物治疗停止后，40%~80%患者在1年内复发，医师、药师应对其重新评价，是否诊断不正确、疗程不足或患者不依从、药品不良反应不耐受等因素进行分析，为患者找出再治疗方案。

综上所述，提醒患者药物治疗结果有好有坏，好的结果是病人期望的，而不利或有害的结果是病人不愿看到或无法承受的。长期不规则应用奥美拉唑确实存在潜在致癌风险，提示临床应用高度重视。对长期服用者，应定期检查胃粘膜有无肿瘤样增生。

参考文献

［1］徐萍，吴艳芬.药物化学［M］.北京: 北京大学医学出版社,2008;246．

［2］李大魁,张石革.药学综合知识与技能［M］北京：中国医药科技出版社，2013;153.