替格瑞洛联合小剂量替罗非班对急性非ST段抬高心梗患者纤维蛋白原的影响及临床观察

李秀芬 葛振嵘 许力舒 姜述斌 帕尔哈提·吐尔逊

【摘要】 目的：探讨替格瑞洛联合小剂量替罗非班对急性非ST段抬高心梗（NSTEMI）患者纤维蛋白原的影响及治疗的有效性和安全性。方法：选择106例明确诊断为NSTEMI的患者，随机分为对照组和观察组，2组均给予阿司匹林、低分子肝素等药物治疗。观察组给予替格瑞洛和小剂量替罗非班，对照组给予氯吡格雷及常规量的替罗非班，比较2组纤维蛋白原的变化及疗效和安全性。结果：观察组及对照组用药7d及30d复合心血管事件（顽固性心绞痛+再发心肌梗死+死亡）均减少（P>0.05），观察组治疗7d血浆纤维蛋白原水平下降更明显（P<0.01）。观察组和对照组主要不良事件出血发生率分别为4.0%和5.0%（P>0.05），均无严重出血发生。结论：替格瑞洛联合小剂量替罗非班在急性期对NSTEMI患者的血栓抑制作用更强，疗效更好，且不增加出血风险。

【关键词】替格瑞洛心梗纤维蛋白临床观察

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）07-0144-02

急性非ST段抬高心肌梗死的病理基础为斑块的破裂，在此基础上血小板聚集导致冠脉血管的不完全闭合，是临床的急危重症，死亡率高。其中抗栓的环节包括纤维蛋白原水平的干预就显得尤为重要，同时把握抗凝与出血的平衡也是一个非常关键、临床尤为关注的问题。替格瑞洛为血小板的P2Y12受体拮抗剂，由于其快速强效的抗血小板作用，得到了近年来国内外指南在ACS患者治疗的高度推荐（IB）。本文旨在探讨急性期保守治疗的NSTEMI患者更优势药物治疗，进一步降低高危患者的病死率。

1. 对象与方法

1.1 对象

选择2013-01—2014-02在我院住院的NSTEMI患者106例，發病时间不超过24h。入选患者的诊断均符合2007年中华医学会心血管分会制定的≤不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南≥的诊断标准[1]。106例患者其中男性74例，女性32例；伴发疾病：高血压病66例，糖尿病34例；观察组56例，其中男性38例，女性18例。年龄：60-80岁，平均年龄：65.8±10.8岁。高血压病36例，糖尿病20例；对照组：50例，其中男性36例，女性14例。年龄：62-78岁，平均年龄：64.6±9.37岁。高血压病30例，糖尿病14例。2组患者在性别、年龄、伴发疾病、体重指数、空腹血糖、血压水平、低密度脂蛋白及肌酐水平等方面的差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。详见表1。106例患者均除外急性脑血管病变、肺栓塞、外周血管栓塞、各种急慢性感染、肿瘤、严重肝肾疾病、免疫系统疾病、血液系统疾病、近期出血性疾病、近期骨折、手术史。

表1一般临床资料（ X±s）

项目 对照组（50例） 观察组（56例）年龄/岁

男：女/例

体重指数（kg？m-2）

空腹血糖（mmol？L-1）

收缩压/mmKg

舒张压/mmHg

低密度脂蛋白（mmol/l）

血肌酐（umol/l） 64.60±9.37

36：14

22.79±0.46

5.73±0.57

127.92±3.14

81.52±1.81

3.01±0.15

88.49±1.83 65.8±10.81）

38：181）

21.97±0.491）

6.44±0.431）

136.31±3.051）

83.61±1.761）

3.08±0.141）

90.56±1.771）1）P>0.05

1.2 方法

2组患者均常规给予B-受体阻滞剂、他汀类药物。入院当时开始应用阿司匹林、低分子肝素0.4ml 皮下注射，12小时1次，应用疗程5-7d。对照组入院当时予以负荷量氯吡格雷300mg口服，其后氯吡格雷75mg每日一次；替罗非班（鲁南贝特制药有限公司生产）以0.1ug/kg/min的速度维持静脉泵入24-72小时；观察组入院当时予以负荷量180mg替格瑞洛（商品名倍林达 阿斯利康生产），其后替格瑞洛90mg 每日二次口服，替罗非班以0.05ug/kg/min的速度维持静脉泵入72小时。两组患者均加用泮托拉唑针每日一次静点。

1.3 观察指标

主要临床终点指标：记录用药后7d及30d内出现的任何原因引起的心血管事件，包括复合心血管事件（指顽固性心绞痛数+再发心肌梗死数+死亡数）和各单项终点（顽固性心绞痛数、再发心肌梗死数、死亡数）。（2）纤维蛋白原分析：2组均于用药前及给药后3d、7d测定纤维蛋白原水平，比较2组纤维蛋白原变化。（3）住院期间任何出血事件：出血安全性评价按住院期间的出血事件，比较2组出血事件的差异。出血并发症的定义采用TIMI标准[2]：①重度出血：血红蛋白下降>50g/L，或红细胞压积下降>15%；颅内出血；②轻度出血：自发性肉眼血尿、呕血或咯血，明显出血，血红蛋白下降>30g/L，但红细胞压积下降<15%；③无显著意义出血：未达到上述标准的出血并发症。

1.4 统计学处理

采用SPSS19.0软件进行统计分析，计量资料用 X±s表示，治疗前后2组比较采用成组t检验，2组治疗前后采用配对t检验，计数资料用例数表示，差异比较采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 主要临床终点事件指标比较

表12组临床终点事件指标比较 例（%）

时间 主要终点 对照组（50例） 观察组（56例）

7d

30d

复合心血管事件

单项终点顽固性心绞痛

再发心肌梗死

死亡

复合心血管事件

单项终点

顽固性心绞痛

再发心肌梗死

死亡 3（0.06）

1（0.02）

1（0.02）

1（0.02）

3（0.06）

2（0.04）

1（0.02）

0（0.00） 2（0.03）①

1（0.02）

1（0.02）

0（0.00）

2（0.03）①

1（0.02）

1（0.02）

0（0.00）与对照组比较，① P>0.05

2.2 纤维蛋白原分析

对照组及观察组3d、7d纤维蛋白原水平较用药前明显下降（P<0.01）；用药3d观察组较对照组纤维蛋白原水平数值下降，但统计学无差异（P>0.05）；用药7d观察组较对照组纤维蛋白原水平下降更明显（P<0.01），结果见表2.

表22组纤维蛋白原水平比较 （g﹒L-1）

用药前 3d 7d观察组

对照组 4.21±0.49 1）

4.18±0.51 1） 3.16±0.08 1）

3.21±0.10 1） 2.18±0.13 2）

3.01±0.20 2）1）P>0.05 2）P<0.01

2.3 安全性评价

对照组治疗期间出现2例出血事件，均为牙龈出血，发生率为4%；，观察组治疗期间共出现3例出血事件，2例为牙龈出血，1例为痰中带血，发生率为5%；两组无统计学差异（P>0.05）。均未出现严重出血，无停药及减量使用抗血小板药物的情况。

3 讨论

急性冠脉综合征包括非ST段抬高心梗的病理生理机制为动脉斑块破裂，血栓形成，血小板的激活和活化在其中起着重要作用。因此，如何选用抗血小板药物治疗急性冠脉综合征，已经成为目前关注的焦点。其中，血小板P2Y12受体拮抗剂近年来研发种类较多，P2Y12受体与血小板Gi蛋白偶联，该受体与ADP高亲和力的结合，在增强血小板颗粒释放、血栓烷的生成、维持GPIIb/IIIa活化和稳定血小板聚集中起着重要作用，因此，P2Y12受体拮抗剂成为抗血小板药物的研究靶点，临床应用日益广泛。替格瑞洛是首个可逆的P2Y12受体拮抗剂，属于环戊基三唑嘧啶类药物，并不经过肝脏代谢，可逆性直接抑制血小板P2Y12受体。服药30分钟后血小板抑制率达41%，2小时后可达90%的血小板抑制率，而氯吡咯雷6-8小时才能达到60%的血小板抑制率[3]。替格瑞洛的另一独特之处是其增加血中腺苷的含量，具有抗炎、心脏保护意义[4]。

2009年PLATO研究[5]纳入18624名急性冠脉综合征患者，采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，对比了口服替格瑞洛和氯吡咯雷预防心血管事件的效果，随访12个月，替格瑞洛组的主要复合终点事件（血管疾病、心肌梗死或中风造成死亡）发生率显著少于氯吡咯雷组（9.0%vs10.7；HR：0.84；95%CI0.75-0.94；P=0.0025）.严重出血事件发生率无明显差异（HR：1.04；95%CI：0.95-1.13；P=0.43）。

本研究结果表明：观察组及对照组用药7d及30d复合心血管事件（顽固性心绞痛+再发心肌梗死+死亡）均减少，替格瑞洛组数值上下降更明显，可能由于样本量等因素在统计学上无明显差异，同时对比出血风险，替格瑞洛较氯吡咯雷无增加，有统计学意义，这与PLATO研究结果基本一致。

大量研究表明，血浆纤维蛋白原升高是冠心病发病的一项独立危险因素。纤维蛋白原是由肝细胞合成的一种糖蛋白，属于急性期反应蛋白，纤维蛋白原浓度增加影响内皮细胞功能，并释放炎性因子使被粘附血管产生炎症反应，造成血管壁局部形成微血栓，从而促进动脉粥样硬化的形成和发展，并可导致斑块纤维帽稳定性降低而使斑块破裂。本研究结果显示，观察组治疗7d血浆纤维蛋白原水平下降更明显（P<0.01），这一研究结果预示着替格瑞洛组在急性期对急性冠脉综合征的病情发展有着更优势的抑制作用。这与余蓉辉[6]

认为纤维蛋白原水平影响冠心病的发病与病变程度，对预测心血管事件和判断冠脉病变严重程度有着重要的临床价值相一致。

总之，抗血小板治疗，防治血栓形成始终是一把双刃剑，临床应用过程中应权衡利弊，许多P2Y12受体拮抗剂相对氯吡咯雷，可以更快、更强地抑制血小板聚集，而且不受基因多态性的影响，不增加出血风险，在治疗急性冠脉综合征患者中優势更显，值得临床推广应用，并在应用中不断总结，取得更坚实的理论基础。

参考文献

[1] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会。2007中国不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志，2007，35（4）：295-304

[2] RAZAKJR OA， TAN HC，YIP WL，et al. Predictors of bleeding complications and thrombocytopenia with the use of abciximab during percutaneous coronary intervention[J].J Interv Cardiol，2005，18：33-37

[3] Gurbel PA， Bliden KP， Butler K，et al. Randomized double-blind assessment of

The ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease： the ONSET/OFFSET study. Circulation.2009；120（25）：2557-2585

[4] Van Giezen JJ， Sidaway J，Glaves P，et al. Ticagrelor inhibits adenosine uptake in vitro and enhances adenosine-mediated hyperemia responses in a canine model.J Cardiovasc pharmacol Ther.2012 Jun；17（2）：164-172

[5] Del Zoppo G J， Levy D E，Wasiewski W W，et al. HyperFibrinogene-mia and functional outcome from acute ischemic stroke [J]. Stroke，2009，40：1687-1691

[6] 余蓉辉，血浆纤维蛋白原、D-二聚体检测对冠心病的意义[J].中国医药指南.2012，22（3）：264-265