Her-2的表达状态与乳腺癌乳头乳晕复合体隐匿癌浸润关系的探讨

彭德峰 蔡兆根 朱正志 马小开 姚廷敬 王圣应

作者简介：彭德峰（1980- ），肿瘤学硕士，主治医师，讲师，蚌埠医学院第一附属医院肿瘤外一科，安徽蚌埠市长淮路287号，233003；通讯作者 王圣应（1962-），教授，主任医师，硕士研究生导师，安徽省立医院西区，安徽省肿瘤医院乳腺中心，安徽合肥市环湖东路107号，230031【摘要】目的: 探讨乳腺癌Her-2癌基因的表达与乳头乳晕复合体（NAC）隐匿癌浸润的关系。方法: 术中采集乳腺癌根治手术离体标本的乳头乳晕复合体，采用横断多层面取材方法进行常规病理检查和免疫组化SP法标记原发肿瘤组织Her-2的表达状态,运用统计学单因素分析的方法分析Her-2的表达状态与NAC隐匿癌浸润的关系。结果: 本组82例乳腺癌患者，Her-2过度表达42例，过度表达率为51.22%（42/82）；19例NAC发生癌浸润，NAC癌浸润率为23.17%（19/82）。结论: Her-2的过度表达对NAC的隐匿癌浸润的影响与Her-2的不表达或是正常表达相比有显著性差异。Her-2的不表达或是正常表达对NAC的浸润在I、II、III期患者之间无统计学意义；Her-2的过度表达对I、II、III期患者之间的NAC的浸润具有显著性差异，且分期越早，NAC隐匿癌浸润率越低。Her-2在乳腺癌中的过度表达是影响乳头乳晕复合体隐匿癌浸润的主要因素之一，能够为乳腺癌保留NAC的改良根治手术提供重要依据。

【关键词】乳腺癌; Her-2基因; 乳头乳晕复合体；隐匿癌浸润

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949(2014)07-0075-01

基金项目：安徽省卫生厅临床应用项目(2008B010)

随着医学进步及生活水平的提高，人们对乳腺癌的治疗要求越来越高，不仅重视治疗的根治程度，而且更加重视术后的美容效果，乳头乳晕复合体（Nipple-Areolar Complex，NAC）能否被保留，然后进行乳房重建，将有利于患者术后美观及提高生活质量，但是NAC是乳腺导管系统的组成部分，保留它有残留癌的危险，如何避免保留NAC带来的癌危险。这就要求我们加深对乳腺癌NAC隐匿癌浸润率规律的认识［1］。本文采用横断多层面取材方法对NAC进行了常规病理检查，应用免疫组化SP法检测了82例乳腺癌原发肿瘤的石蜡包埋组织中的Her-2癌基因蛋白的表达情况。现报告如下：

1材料与方法

1.1 一般资料2010年07月至2011年06月蚌医附院肿瘤外一科连续收治的女性原发乳腺癌82例。手术方式：标准乳腺癌根治术27例，乳腺癌改良根治术55例。年龄：25岁-78岁，中位年龄51岁。乳腺癌分期采用2008年国际抗癌协会推荐的TNM分期法。乳腺癌Ⅰ期14例(17.1%),Ⅱ期45例(54.9%),Ⅲ期23例(28.0%)。

1.2 取材方法

1.2.1常规病理检查

自手术离体标本中解剖出乳头乳晕部分，修剪为乳头乳晕及其皮下5mm的组织，即NAC。自乳头顶部开始向下每间隔4mm切取薄层组织待测，每例切取5-7片，石蜡包埋，切片，HE染色。

1.2.2免疫组化标记方法和试剂

手术标本经10%甲醛液固定,石蜡包埋,4μm连续切片。使用即用型抗Her-2 癌基因产物多克隆抗体和SP试剂盒（均购自北京中杉金桥生物公司）。采用常规SP法进行免疫组化技术操作,DAB显色。

1. 3结果判断

1.3.1 NAC（+）的判定

光镜下出现原位癌、浸润癌的图像或是可见癌细胞均判定为NAC（+），即NAC癌浸润。

1.3.2 Her-2（+）的判定

Her-2以细胞膜或细胞浆呈清晰的棕色为阳性：Her-2 阳性反应＜30%为（+），30%-50%为（++），＞50%为（+++）（如图1、2）。

图1图2

1.4 统计学方法

结果采用χ2检验进行统计学分析。统计学显著性差异为 P＜0.05。

2结果

本组82例患者中，Her-2过度表达42例，Her-2的过度表达率为51.22%（42/82）；有19例NAC发生癌浸润，NAC癌浸润率为23.17%（19/82）。通过统计学处理，表1示：Her-2的过度表达对NAC的隐匿癌浸润的影响与Her-2的不表达或正常表达时相比有显著性差异。表2示：Her-2的不表达或是正常表达对NAC的浸润在I、II、III期患者之间无统计学意义，表3示：Her-2的过度表达对I、II、III期患者之间的NAC的浸润具有显著性差异，且分期越早，NAC隐匿癌浸润率越低。

表1 Her-2 表达状态与NAC隐匿癌浸润的关系

Her-2 表达状态 NAC（+）NAC（-）合计χ2 PHer-2（+/-）5 3540 Her-2（++/+++）14 2842合计19 6382 3.8934P＜0.05表2 Her-2（+/-）与NAC隐匿癌浸润的关系

临床期别NAC（+）NAC（-）合计χ2PI 1 10 11II21921III 2 68合计 535 401.4298 P＞0.05表3 Her-2（++/+++）与NAC隐匿癌浸润的关系

临床期别NAC（+） NAC（-） 合计χ2PI 033II519 24III 96 15合计1428 427.9875P＜0.053、讨论

3.1 Her-2的过度表达在乳腺癌中的临床意义

原癌基因Her-2在正常乳腺组织中呈低表达或不表达,当过度表达时常有致癌性。原发乳腺癌中过度表达检出率约为20%～40%［2］，转移性乳腺癌中,Her-2阳性患者的无瘤生存率明显低于Her-2阴性患者［3］。Her-2是繼雌激素受体之后的第二个既是乳腺癌的预测因子,也是乳腺癌预后因子，Her-2的过度表达可以预测乳腺癌细胞恶性程度高，侵袭力强，转移潜力大，预后差［4］。因此对Her-2高表达者,应加大治疗强度，并密切随访。本组资料统计学分析结果显示,Her-2表达水平与乳腺癌临床分期呈正相关,提示Her-2过度表达与乳腺癌恶性程度高及与乳腺癌浸润性强的生物学行为有关,预示转移风险大。

3.2 Her-2 的过度表达与NAC隐匿癌浸润的关系的探讨

在本组中,笔者发现HER-2过度表达与NAC的癌浸润有显著相关性，且临床分期越高，相关性越大。体外细胞培养显示Her-2过度表达可加速肿瘤恶性转化［5,6］。转染HER-2基因的乳腺肿瘤细胞株的DNA合成变强、细胞生长速度变快、侵袭力与裸鼠的成瘤性增强［7］。Her-2促进细胞恶性转化的可能机制是［8］:Her-2是一种无配体的共同受体,与家族其它成员形成异源二聚体,增强了与相应配体的亲和力,表现出更强的信号传导能力。同时,Her-2可抑制C-Cb调节的Her-1内吞降解作用,使Her-1从细胞膜内吞后,不能与C-Cb偶联和被溶酶体降解,而是重新回到细胞膜,以Her-1/Her-2异源二聚体形式反复发挥信号传导作用［9,10］。在高水平的过度表达状态,Her-2可自发形成具有活性的同源二聚体，使得乳腺的导管上皮不典型增生，并促进导管上皮细胞癌变，再配合Her-2长时间的过度表达［11］，以至于NAC癌浸润的几率大大增加，本组研究中发现其中有1例Her-2（+++）患者整个NAC的导管系统由乳晕至乳头出现从轻度不典型增生、中度不典型增生、重度不典型增生直至原位癌的肿瘤发生发展典型的过程；另外，Her-2/neu可以促进分泌蛋白水解酶，使细胞的运动能力增强,促进肿瘤发生浸润、转移，最终可能导致NAC的癌浸润、腋窝淋巴结转移、远处转移等［12-14］。

本组Her-2（-/+）患者中，通过统计学分析认为其与临床分期没有相关性，但只有5例NAC癌浸润患者，样本数较少，亟待进一步收集病例继续研究。因此，对Her-2（-/+）的患者尚需结合其他临床病理相关因素来决定能否进行保留NAC的改良根治手术；而对Her-2的过度表达者，其与临床分期间具有显著性差异，分期越早，NAC癌浸润率越低，因此，对I期乳腺癌患者可考虑结合其他床病理相关因素来决定行保留NAC的改良根治手术，对于II、III期患者不建议行保留NAC的改良根治术。

参考文献

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