从中西医角度浅述2型糖尿病与恶性肿瘤的关系

盛文　谢怡然　章淼　郭利华

关键词：2型糖尿病；恶性肿瘤；胰岛素样生长因子；胰岛素抵抗；癌毒；瘀毒

中图分类号：R587.1文献标志码：A文章编号：1007-2349（2014）03-0071-03

恶性肿瘤与2型糖尿病（type 2 diabetes m ellitus，T2DM）均是威胁人类健康的两大疾病，多年来二者的发病率都呈持续上升趋势。流行病学研究表明，与非糖尿患者群相比，T2DM患者肿瘤发生更为常见。早在20世纪初，就有学者[1]提出T2DM与肿瘤的发生存在统计学上的相关性。20世纪30年代，Wilson等[2]提出T2DM与肿瘤发生有关。至1960年，人群研究提示，T2DM和肿瘤之间可能存在一定的相关性[3]。近10年来，多项流行病学研究和荟萃分析表明，2型T2DM人群中恶性肿瘤的发生率明显增加，特别是消化系统肿瘤（digestive system carcinoma，DSC）。越来越多的研究发现，常见DSC（如结直肠癌、肝癌、胰腺癌等）都与T2DM有一定的关联。本文从传统祖国医学和现代医学两个角度，从二者的病因、病机、病理变化等方面入手，探讨两种疾患的关联性，并就近年来有关糖尿病与肿瘤关系的研究进展做一综述。

1流行病学调查

国内外大量流行病学调查及临床研究显示，T2DM人群中子宫内膜癌发生的风险增加约2倍，胰腺癌发病风险增加1.8倍，结直肠癌风险增加1.3倍，绝经后乳腺癌的风险有轻度增加。进一步研究发现，T2DM患者，罹患肝癌、胆管癌、肾细胞癌、胃癌的风险亦有所增加[4-5]。2006年，日本公共健康中心前瞻性研究（JPHC study）以大约10万人为研究对象，在调整了年龄、性别、体重指数、地区等等一系列必须排外之因素后，将T2DM患者的致癌危险与非T2DM患者进行比较，男性27%，女性21%。其中，男性罹患肝癌的危险性上升2.24倍，肾癌上升1.92倍，胰腺癌上升1.85倍；女性，肝癌为1.94 倍，胃癌为1.61倍。由此可见，T2DM与消化系统恶性肿瘤的关系尤为密切，特别是肝癌、结直肠癌、胰腺癌等。国外有学者[6]对美国2061名肝癌患者和6183名非肝癌对照者进行病例对照研究后发现，T2DM可使肝癌的发病风险增加2～3倍，长期随访发现，T2DM可作为肝癌的独立危险因素。而在我国人群中的调查显示，T2DM与结直肠癌的关联更为密切，T2DM患者罹患结、直肠癌相比非T2DM人群，其风险性增加了58.8%，可见，对国人而言，T2DM是结直肠癌发生的独立危险因素[7]。值得注意的是，T2DM与前列腺癌的关系与其恶性程度相关[8]。病理分化程度较好的前列腺癌，其发生风险与T2DM呈负相关；反之，病理分化程度较差或小细胞性前列腺癌，其发生风险与T2DM呈正相关。2010美国癌症学会（ACS）和美国T2DM学会（ADA）发表联合共识[9]称：T2DM人群具有更高风险罹患胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、膀胱癌等，而罹患非致命性前列腺癌的风险则要低正常人群。

事实上，T2DM诱发恶性肿瘤有其自身的特点，我国有学者研究发现[10]T2DM患者发生恶性肿瘤时，消化系统肿瘤占第一位；其次为恶性血液系统疾病，呼吸系统恶性肿瘤排第三。而国外学者调查西方人群所得结果与之略有出入：呼吸系统恶性肿瘤之发病率要高于恶性血液系统疾病。但消化系统恶性肿瘤之发病率在西方T2DM人群中仍旧排名第一。由此可见，无论东、西方人群差异，T2DM与消化系统恶性肿瘤之联系最为密切。

2T2DM诱发恶性肿瘤的可能机制

T2DM可能的致癌机制尚不明确，可能原因有。

2.1二者存在很多共同的危险因素包括年龄、性别、肥胖、饮食以及吸烟等等。尤其是肥胖因素，有数据显示[11]：超过80%的T2DM患者伴有超重或肥胖。脂肪组织是一个活跃的内分泌器，能够调节和分泌脂联素、游离脂肪酸、瘦素、肿瘤坏死因子和各种炎症因子（CRP、M IP、IL-6等）。这些因子可以通过促血管生成、加重胰岛素抵抗以及引起机体长期炎症状态等多种方式参与或促进恶性肿瘤的生成和发展。

2.2二者之间可能存在某些生物学联系如胰岛素抵抗和（或）高胰岛素血症、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、高血糖和慢性炎症等。

2.2.1胰岛素抵抗和（或）高胰岛素血症胰岛素与肿瘤关系极为密切，根据其对肿瘤的影响方式及相互作用方式，可将肿瘤分为4类，人类肿瘤属于其中胰岛素产生/分泌型或胰岛素依赖型[12]。生理状态下，胰岛素与其受体结合后，通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路发挥促有丝分裂作用。当存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症时，MAPK通路信号可能被放大和加强，胰岛素促增殖、促有丝分裂作用可演变为病理作用，从而可促进有缺陷的腺体/细胞的异常增殖和突变。

2.2.2胰岛素样生长因子1（IGF-1）作用IGF-1生理作用有：（1）胰岛素样作用：其具有降血糖作用，但效果较胰岛素低；（2）促有丝分裂和诱导细胞分化作用：由IGF-1受体或胰岛素受体介导，发挥促进细胞增殖和分化的作用。生理状态下，IGF-1主要通过与胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP），特别是IGFBP-3结合，结合后调控某些生理机能。当存在胰岛素抵抗及高胰岛素血症，胰岛素可通过影响生长激素以及减少IGFBP使游离IGF-1上升，从而增加其与正常细胞及癌细胞结合的机会，促进细胞增殖。同时，IGF-1能刺激脂肪细胞的衍生物—血管内皮生长因子（VEGF）的合成，从而影响内皮细胞的存活和迁移，促进肿瘤细胞的生长[13]。

2.2.3高血糖长期高血糖状态可致毛细血管基底膜增厚，通透性下降，线粒体上的呼吸酶受损，可致细胞呼吸障碍。发生呼吸障碍的细胞只能通过无氧糖酵解维持代谢和生长，而这种借糖酵解替代呼吸酶系统功能的代偿方式却可使正常细胞转变为肿瘤细胞[14]。此外，高血糖干扰细胞正常的抗坏血酸代谢、降低免疫系统功能和诱发氧化应激也起某种作用[15]。同时，长期高血糖状态也可作为营养基，促进肿瘤细胞生长。endprint

2.2.4慢性炎症糖尿病的代谢控制不良会导致体内的持久促炎反应和氧化应激，特别是细胞线粒体的氧化应激，将损害对DNA高耗能修复过程的功能；而糖尿病的促炎反应可持续数年至数十年，将降低细胞的抗氧化能力，诱导缺陷细胞的突变[16]。

2.3某些降糖药物可以通过对胰岛素水平的调节影响肿瘤的发生，增加内源性胰岛素水平的治疗（如磺脲类、胰岛素类）可能增加患癌症的风险，而降低胰岛素水平改善胰岛素抵抗的治疗（如二甲双呱、噻唑烷二酮）则可能减少癌症的发生。

3祖国医学对T2DM合并恶性肿瘤的认识

2型糖尿病可归属于祖国医学“消渴”范畴，其病因较复杂，禀赋不足，饮食失节，情志失调，劳欲过度等皆可导致本病的发生；其病位涉及五脏，主要在肺、胃、肾；其病机可归纳为：阴津亏损，燥热偏盛，且阴虚为本，燥热为标。而对于恶性肿瘤的论述则散见于“噎膈”、“反胃”、“伏梁”、“脏毒”、“肥气”、“臌胀”等病症。虽病因尚未完全明了，但根据起病经过及临床表现，其发生与外在的六淫侵袭，内在的饮食失宜、情志内伤、瘀血阻滞以及正气亏损，脏腑失调等有密切关系。其基本病理变化主要是正气内虚，血瘀、气滞、痰结、热毒等相互纠结，日久而成有形之肿块。

4小结

从中医学角度阐述上述2种疾病的关系，国内多数学者从“毒邪”入手。毒邪为患，其性暴戾，伤人较甚，顽固而缠绵，且易兼挟为病，这与消渴病势深重，缠绵难愈，变证复杂等临床特点相吻合。毒邪致消渴可分为4种：热毒、瘀毒、痰毒、湿毒。“热毒”消灼津液；“瘀毒”、“痰毒”阻滞脉络；“湿毒”困阻脾阳，此四者既能单独致病，又可互相影响，相兼为患。因此消渴的病理变化与热、瘀、痰、湿毒密切相关。而对肿瘤的认识，很多医家亦提出了“癌毒”理论，周仲瑛[17]认为：癌毒是导致癌症发生发展的关键，癌毒既可直接外客，亦可因脏腑机能失调而内生；癌毒阻滞，病变乖戾，诱生痰浊、瘀血、湿浊、热毒等多种病理因素，并耗气伤阴。凌昌全[18]从中西医结合角度出发，认为“癌毒”是“已经形成和不断新生的癌细胞或以癌细胞为主体形成的积块”，属有形之邪，而恶性肿瘤的产生正是由于本身体内之癌毒，加之六淫、七情、劳伤等因素诱发的结果。张青等[19]则认为“癌毒”是痰、湿、瘀与寒邪相合，郁积而化，毒邪内留，正不胜邪，邪盛正虚以成癌症。

肿瘤之“癌毒”可在消渴之“热、瘀、痰、湿毒”的基础上产生[20]，随之两者可互相影响。久病消渴之患者，机体功能失调，正气已伤，脏腑功能衰退；热、瘀、痰、湿互结，变生癌毒。癌毒内蕴，津液输布不畅，聚而为痰。癌毒盘踞，阻滞气机，血行不畅；或癌毒耗伤正气，气虚推动无力，血行迟缓停而为瘀。癌毒痰瘀互结，郁而化热，热毒内壅阻滞中焦，致脾胃运化失健而湿浊内生。癌毒久滞，不断掠夺人体气血津液以自养，以致脏腑失养正气亏虚。可见久病消渴病易变生癌毒，而癌毒一方面促生新的病理产物而使邪实更重，加重消渴；另一方面使正气益虚，导致恶性肿瘤迅速生长、扩散。

上述理论从“癌毒”角度立论，阐述久病消渴患者罹患恶性肿瘤之病机及病理变化。但临床上新发糖尿病患者继发恶性肿瘤的病例也不乏少数，且此类患者往往以中、青年患者居多，特别是年轻人患2型糖尿病者更甚。笔者认为，除了“癌毒”为患外，“瘀毒”也是极为重要的病理因素之一。年轻患者气血充沛，正虚不甚。而消渴虽以阴虚为本，燥热为标，但此类患者或因饮食习惯，如喜食肥甘辛辣香燥之品，或因不良嗜好，如抽烟酗酒，或因案牍劳形，以致燥热更甚。机体虚热、实热皆有，耗津伤液，使血行不畅而血脉瘀滞，渐成有形肿块而生癌肿。故而笔者以为，对于这类病患除常规治疗以外，当重施清热润燥，活血化瘀之法，并嘱患者改变不良生活习惯，可得到良好的临床效果。

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