2型糖尿病高血糖与炎症两者联合对血管病变的影响

唐振媚 林 芳 黄群英 蒋东培 邱建刚 曾 燕 庞振瑶

广西壮族自治区桂林市第二人民医院，广西桂林 541001

糖尿病是以高血糖为主要标志的代谢性疾病，其主要危害在于长期高血糖导致的慢性并发症。大多数糖尿病患者死于心、脑血管动脉粥样硬化或糖尿病肾病，与非糖尿病人群相比，糖尿病人群心血管病的死亡增加1.5～4.5倍，失明率高达10倍，下肢坏疽及截肢高达20倍，糖尿病肾病是致死性肾病的第一或第二位原因[1]。而慢性并发症的最根本病因是血管病变，包括大血管病变和微血管病变，大血管病变主要表现为动脉粥样硬化，微血管病变典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚。血管病变的机制极其复杂，高血糖是其主要致病因素，低度炎症状态亦与血管病变的发生、发展密切相关[2]。糖尿病患者集糖毒性和炎性反应于一体，本研究旨在探讨糖化血红蛋白（HbA1c）和超敏C反应蛋白（hsCRP）两者联合对糖尿病血管病变的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择 2011年 10月～2013年 6月广西壮族自治区桂林市第二人民医院内分泌科收治的2型糖尿病（T2DM）患者为研究对象。2型糖尿病符合《2010年版中国2型糖尿病防治指南》的诊断标准[3]。排除标准：①急性代谢紊乱，如酮症、高渗状态、乳酸性酸中毒等；②有感染性疾病、近期有手术及外伤病史者；③合并肿瘤、血液病、自身免疫性疾病者；④严重肝、肾、心功能损害者；⑤与研究有关的数据缺失者；⑥血清hsCRP＞10 mg/L者，因可能合并潜在感染或肿瘤等疾病[4]。依据上述标准，共纳入T2DM患者480例，其中男 252 例，女 228 例；年龄 18～75 岁，平均（62.2±12.6）岁；平均病史（11.4±9.7）年。根据检查结果，将所有T2DM患者分为4组，其中糖尿病合并大血管病变及微血管病变（A组）72例，糖尿病合并大血管病变（B组）76例，糖尿病合并微血管病变（C组）93例，糖尿病无血管病变（D组）239例。选取同期健康体检者80例作为对照组，男 43例，女 37例，平均年龄（60.6±7.4）岁。

1.2 方法

1.2.1 检测指标 测量各组患者血压、身高、体重，并计算体重指数（BMI），BMI=体重（kg）/身高（m2）。

1.2.2 生化指标测定 隔夜禁食10～12 h，次日清晨采集空腹静脉血，全自动生化仪测定空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、hsCRP、尿微量白蛋白（mAlb）、24 h尿蛋白定量、尿白蛋白、尿肌酐。HbA1c检测采用离子交换高压液相法，试剂由Bio-Rad Laboratories，Inc提供；hs-CRP检测采用免疫比浊法，试剂由上海科华生物工程股份有限公司提供。

1.2.3 血管病变的诊断与检查 糖尿病大血管病变标准：①心电图和超声心动图确诊的临床型冠心病（如心绞痛，心肌梗死），冠状动脉造影确诊为冠心病。②头颅CT或MR确诊的脑梗死、脑出血；③多普勒超声检查颈动脉内膜中层厚度（IMT）≥ 1.1 mm，或粥样硬化斑块形成或闭塞。④多普勒超声检查双下肢动脉血管壁内膜增厚不均匀、回声增强、连续中断，粥样硬化斑块形成或闭塞。⑤多普勒血流探测仪检测踝臂指数（ABI）≤ 0.9。糖尿病微血管病变标准：①眼科确诊为糖尿病性视网膜病变；②糖尿病肾脏病变：尿微量白蛋白＞30 mg/L，或 24 h尿蛋白定量＞150 mg，或尿白蛋白/肌酐＞2.5 mg/mmol。IMT测定：对受检者探测颈动脉全程后，在分叉部冻结图像，分别测量分叉部、分叉部近心端1～1.5 cm共3个位点的舒张末期的IMT，取双侧颈动脉6个位点共12个值的平均值作为IMT。ABI测定：患者标准仰卧位，平静休息至少5 min，采用多普勒血流探测仪，5 MHz探头进行检测。分别测量双侧肱动脉及踝动脉（或足背动脉）的收缩压，ABI的计算采用ACC/AHA推荐的方法：单侧ABI=该侧踝动脉收缩压与双侧肱动脉收缩压平均值之比，若两侧肱动脉收缩压差值大于10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 KPa），则以高值作为肱动脉收缩压，最后取左右两侧ABI的低值作为该患者的ABI。

1.2.4 计算每组HbA1c与hsCRP的乘积（HbA1c×hsCRP）比较各组间（HbA1c×hsCRP）差异，（HbA1c×hsCRP）各四分位数组：第一分位（≤ 25%），第二分位（26%～50%），第三分位（51%～75%），第四分位（76%～100%）。并根据（HbA1c×hsCRP）四分位组分类，统计（HbA1c×hsCRP）各四分位组血管并发症的发生率，即上述四分位组中各组血管并发症发生率。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般资料及生化指标比较

各组间年龄、BMI、DBP、TC、HDL、LDL 差异无统计学意义（P ＞ 0.05），（HbA1c×hsCRP）在 A 组高于 B 组、C组，B、C两组高于D组，D组高于对照组（P＜0.05），B组和C组间无显著性差异（P＞0.05），见表1：

2.2 各组血管并发症发生情况比较

根据（HbA1c×hsCRP）四分位组分类后发现，从第一分位组至第四分位组各组血管并发症发生率分别为 35.9% （83/231），50.4% （62/123），69.1% （56/81） 和88.9%（40/45），差异有统计学意义（χ2=6.95，P=0.000）。最高四分位数组血管并发症发生率显著高于最低四分位数组（χ2=42.76，P=0.000）。

3 讨论

糖尿病大血管病变主要表现为动脉粥样硬化，新近观点认为，hsCRP不仅是炎症标志物，而且其本身就参与了动脉粥样硬化形成过程。可能的作用机制：①诱导和趋化作用；②抑制内皮源性细胞（EPCs）的生存、分化和功能；③介导吞噬低密度脂蛋白（LDL）；④免疫调节作用；⑤促凝血作用。多项研究亦证实hsCRP可预测动脉粥样硬化的发生、发展[5-7]。2010年心脏病学会基金会和美国心脏学会 （ACCF/AHA）推荐在中度危险的≤ 50岁男性，和≤60岁女性无症状成人中应常规检测hsCRP以评估其心血管危险[8]。HbA1c不仅是血糖控制的金标准，而且与糖尿病大血管病变密切相关。HbA1c使内皮素活性增加，激活平滑肌内皮素-A受体，刺激肾素-血管紧张素系统，促血管收缩[9]。同时，糖基化终末产物的增加使核转录因子κβ和活化蛋白活性增加，导致黏附因子、趋化因子基因表达上升，促进淋巴细胞、单核细胞移入管壁吞噬氧化低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），进而形成泡沫细胞，导致粥样斑块形成[10]。荟萃分析发现，HbA1c每升高1%，1型糖尿病和2型糖尿病患者发生冠心病的相对风险分别增加15%和18%，发生外周动脉疾病的相对风险分别增加32%和28%[11]。

表1 各组一般资料及生化指标比较（±s）

表1 各组一般资料及生化指标比较（±s）

注：与对照组比较，▲P ＜ 0.05；与 D 组比较，△P ＜ 0.05；与 B 组比较，★P ＜ 0.05；与 C 组比较，※P ＜ 0.05；1 mm Hg=0.133 KPa；BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；FBG：空腹血糖；2 hPBG：餐后 2 h 血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；hsCRP：超敏C反应蛋白

组别 例数 年龄（岁） BMI SBP（mm Hg） DBP（mm Hg） TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL（mmol/L）A组7263.1±10.625.8±3.2145.5±21.3▲78.5±11.05.10±0.982.18±0.82▲1.08±0.22 B组7661.2±11.226.3±2.4157.4±24.1▲79.7±12.55.11±1.041.68±0.651.12±0.39 C组9362.5±12.626.8±3.0126.7±14.577.5±14.25.04±1.451.92±0.89▲1.04±0.46 D组23960.4±9.626.4±3.4128.6±20.376.6±9.75.02±1.211.61±0.551.14±0.32对照组8059.6±11.525.5±3.8125.6±10.278.6±8.44.82±0.821.52±0.451.15±0.27组别 例数 LDL（mmol/L） FBG（mmol/L） 2hPBG（mmol/L） HbA1c（%） hsCRP（mg/L） HbA1c×hsCRP A组722.87±0.628.98±2.25▲12.85±3.78▲9.22±1.52★※3.95±1.02★※26.56±6.25※★B组762.82±0.498.36±2.53▲11.85±2.89▲8.47±1.02△3.36±1.21△23.12±5.42△C组932.83±0.367.98±1.02▲11.69±3.28▲8.65±1.17△3.28±0.98△22.78±4.98△D组2392.75±0.457.56±1.97▲10.34±3.16▲7.58±1.34▲2.98±1.16▲15.26±4.08▲对照组802.77±0.534.57±1.127.08±1.055.12±0.751.12±0.415.17±1.39

微血管病变是糖尿病慢性并发症的主要病理基础，涉及视网膜、肾脏、神经等组织器官。基于基础研究和临床研究，糖尿病发病机制的“慢性低度炎症学说”已被广泛认同。刘海霞等[12]的研究显示，早期检测hsCRP等炎症标志物，对糖尿病肾病的早期诊断和及时治疗有重要意义。廖岚等[13]追踪观察 6年，发现hsCRP水平在糖尿病组、背景型糖尿病视网膜病变组、增殖型糖尿病视网膜病变组逐渐升高，表明其可能是2型糖尿病和糖尿病视网膜病变发生、发展的危险因素。同样，HbA1c在糖尿病微血管并发症的发生、发展中亦起重要作用。ADVANCE研究显示，与标准治疗组相比，强化治疗组患者HbAlc水平明显下降，微血管事件发生率显著降低[14]。Hou 等[15]的研究显示，HbAlc≥6.5%的患者视网膜病变患病率急剧增加；并指出病程＜5年、5～10年及＞10年的2型糖尿病患者视网膜病变显著增加的切点分别为8.1%、6.1%和5.6%。

正因为高血糖和炎症对糖尿病大血管及微血管并发症的发生、发展均有显著影响，二者都是糖尿病血管病变的危险因素，本研究把HbA1c和hsCRP两者的乘积作为一个变量，它综合两个因素的作用，用以表示两者联合作用的大小。有报道称，对于糖尿病及非糖尿病老年人群，在早期颈动脉粥样硬化和大血管事件的发生中，HbA1c和hsCRP联合作用是一新的有重要价值的危险因素[16]；HbA1c和CRP的含量水平与糖尿病视网膜病变的发生、转变和预后相关。本研究结果显示，（HbA1c×hsCRP）在糖尿病合并大血管病变及微血管病变组（A组）显著高于糖尿病合并大血管病变组（B组）、糖尿病合并微血管病变组（C组），B组、C组显著高于糖尿病无血管病变组（D组），D组显著高于对照组（P＜0.05），B组和 C组间差异无统计学意义（P ＞ 0.05），HbA1c×hsCRP 四分位各组血管并发症发生率比较，差异有统计学意义（χ2=6.95，P=0.000），最高四分位数组血管并发症发生率显著高于最低四分位数组（χ2=42.76，P=0.000）。该结果进一步证实了两者联合作用对糖尿病血管并发症的发生、发展有重大影响。

糖尿病慢性血管并发症起病隐匿，在亚临床阶段，容易被忽视，一旦进入临床阶段，则治疗难度加大、治疗费用增多、治疗效果下降，患者生活质量降低，因此早期发现和干预具有重大意义。本研究表明联合检测HbA1c、hsCRP可以预示糖尿病血管并发症的发生、发展，可为糖尿病的危险分层提供新的、有效的评估因子，从而为糖尿病血管并发症的早期发现及预防、控制或延缓糖尿病血管病变发生和发展有着重要的临床意义。

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