利奈唑胺治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的疗效和影响因素分析

刘 璠，刘亭威，封辰叶，康 健

0 引言

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicilin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)肺炎的耐药率高，病死率高，是呼吸科医生面对的严峻挑战之一［1-2］。近年来利奈唑胺应用于临床后，显著降低该病的死亡率，挽救了很多患者的生命，但在部分患者中却没有取得预期的疗效［3］。有研究发现，利奈唑胺治疗MRSA肺炎的总有效率为57.6%，显著高于万古霉素，但大约40%患者治疗失败，而且15.7%患者在60 d内死亡［4］。如何针对不同MRSA肺炎患者进行个体化药物选择，不同的临床因素对利奈唑胺的疗效有何影响等仍有待进一步研究。本文通过回顾性分析接受利奈唑胺治疗的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎患者的临床资料，评价利奈唑胺的疗效和影响疗效的临床因素。

1 资料和方法

1.1 一般资料 本研究收集2009年1月至2013年10月在我院接受利奈唑胺治疗的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎患者作为研究对象。除外标准:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌培养阴性者、应用利奈唑胺未满3 d或6个用药剂量者。共纳入研究对象47例。男27例，女20例。其中39例各有1～3种基础疾病:主要包括糖尿病19例，COPD 14例，慢性心脏疾病19例，脑血管疾病13例。

1.2 治疗方法与疗效判定 治疗方法:利奈唑胺(商品名:斯沃)0.6 g静脉滴注，每12小时1次，疗程10～14 d。临床疗效:遵照卫生部药政局颁布的《抗菌药物临床研究指导原则》，通过比较治疗前、后患者体温、症状、体征、实验室检查(血液和痰细菌学检查结果)的变化，按治愈、显效、进步、无效4级评定临床疗效。治愈:治疗后症状、体征、实验室检查和病原学检查均恢复正常;显效:治疗后病情好转，但上述四项中有一项未完全恢复正常;进步:用药后病情好转，但不够明显;无效:用药后72 h病情无明显进步或加重者。治愈、显效、进步总称为临床有效，无效为临床失败。细菌学疗效判断标准:清除:治疗后病原菌消失;假设清除:治疗后病情显效，但未分离到病原菌;替换:原始分离的致病菌被清除，但培养出新的致病菌，无临床症状;未清除:治疗结束时细菌培养仍呈阳性。清除、假设清除及替换视为有效。未清除被视为无效。

1.3 观察指标和分组 利用计算机辅助系统详细采集患者的临床信息，包括完整的病史、体格检查、基础疾病、血常规、血生化、CRP、PCT(Procalcitonin，降钙素原)、动脉血气分析和细菌学培养结果等。根据上述临床信息进行APACHE(Acute physiology and chronic health evaluation)Ⅱ评分。按临床疗效和细菌学疗效综合评价后，将研究对象分为2组:治疗有效组和治疗失败组。

1.4 统计方法 采用SPSS 20.0统计软件包进行统计分析。计量资料以±s表示，用独立样本t检验，计数资料用率表示，用χ2检验。在上述结果中筛选临床指标(P＜0.2)，纳入二元逻辑回归分析以进一步分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的疗效评价 临床疗效:有效39例，其中治愈22例，显效8例，进步9例;无效8例;临床有效率为83%。细菌学疗效:清除24例;无假设清除病例;替换12例，都被替换为鲍曼不动杆菌;未清除11例，其中5例为临床疗效进步病例，6例为临床无效病例;细菌学有效率为76.6%。治疗总有效病例34例，治疗总失败病例13例，治疗总有效率为72.3%。

2.2 两组临床特征比较 两组患者的平均年龄都在65岁以上。治疗有效组的男性患者比例略高，而治疗失败组的平均体重指数略高，但差异没有统计学意义。两组间CRP水平和WBC计数没有明显差异，而治疗失败组的 PCT水平和APACHEⅡ评分都显著高于治疗有效组(P=0.029，P=0.004)，动脉血氧分压水平显著低于治疗有效组(P=0.016)。两组间各种基础疾病，包括脑血管病、COPD、糖尿病和慢性心脏病的比例的差异无统计学意义，见表1。

表1 治疗有效组和治疗失败组的临床特征比较

2.3 疗效影响因素分析 纳入多因素二元逻辑回归分析模型的临床指标包括:体重指数、PCT、APACHEⅡ评分、动脉血氧分压和脑血管病。我们发现APCT、APACHEⅡ评分和脑血管病是治疗失败的危险因素。PCT的OR值为2.02(P=0.034，95%CI 1.06 ～3.88)，APACHE Ⅱ评分的OR 值为 1.41(P=0.13，CI 1.17～1.85)，脑血管病的 OR值为 5.42(P=0.017，CI 1.69～42.4)，见表 2。

表2 利奈唑胺疗效的影响因素分析

3 讨论

MRSA肺炎发病率逐年升高，已成为一个严重的临床医学及公共卫生问题。MRSA对临床常用的绝大多数抗菌药物都耐药，此外，近年来治疗MRSA肺炎的经典药物万古霉素的MIC值也不断上升，耐万古霉素的金黄色葡萄球菌时有发现，如何治疗MRSA肺炎是临床医生必须面对的严峻挑战［5-7］。利奈唑胺作为第一个应用于临床的口恶唑酮类抗菌药物，主要通过抑制细菌蛋白质的合成而对抗MRSA感染［8］。目前国内外指南均推荐利奈唑胺为治疗MRSA肺炎的一线药物之一［4，9-11］。本研究中利奈唑胺治疗MRSA肺炎的总有效率达72.3%，临床有效率为83%，细菌学有效率为76.6%。略高于国际上最新的一项前瞻随机研究(ZEPHyR研究)的研究结果，该研究中利奈唑胺治疗经细菌学证实的MRSA肺炎的总有效率为57.6%［4，12］。这可能与两组研究的人群不同，入选和排除标准差异等有关。本文中部分患者未能达微生物学清除，因而治疗失败。这可能与金黄色葡萄球菌细胞壁富含磷壁酸，使其不易被肺泡巨噬细胞吞噬，并且易于粘附于组织和气管插管或气管切开套管等表面有关。还可能与本研究的研究对象中患有脑血管疾病的患者较多有关。这些患者气道廓清能力显著下降，并且容易发生反复误吸。我们发现，虽然治疗有效组和治疗失败组脑血管病患者比例的差异无统计学意义，但脑血管病是治疗失败的独立危险因素之一。脑血管病不仅仅是MRSA肺炎的易患因素，也是影响预后的重要因素［13］。

APACHEⅡ评分是一种国内外广泛应用的临床评价系统，可以用于评估危重病人的严重程度，监测疾病转归，预测病死率等。Haque等［14］对MRSA肺炎患者的宿主因素和病原学特征进行分析，发现APACHEⅡ评分是临床疗效的独立预测因素。本研究中治疗失败组和治疗有效组患者的APACHEⅡ评分差异显著，进一步分析发现，高APACHEⅡ评分是治疗失败的独立危险因素［14］。由于样本数量有限和回顾性研究的特点，我们未能对研究对象APACHEⅡ评分做进一步分析以找出确切的截断值，使得其对临床的指导作用受到一定的限制。此外，APACHEⅡ评分是对患者状态的整体评价，高评分值提示患者除针对性的抗感染治疗外，还需要强化监护和辅助治疗等，此类患者的临床疗效常常与患者整体状态的改善密切相关，而不是仅仅取决于利奈唑胺的抗感染作用。

PCT是降钙素的前体蛋白，可由肺的神经内分泌细胞合成。细菌感染2～6 h后，血浆PCT就开始升高，是诊断细菌感染，评价严重程度，指导抗生素应用和监测感染进展的重要指标［15-17］。我们在研究中发现，治疗失败组的PCT值明显高于治疗有效组，并且是治疗失败的危险因素。考虑到PCT对感染的评价作用的高度特异性，这一结果似乎提示应用利奈唑胺治疗高PCT值的MRSA肺炎时，应慎重选择。但多项研究在不同严重程度的MRSA肺炎中比较利奈唑胺和万古霉素的疗效，并没有在两者间发现显著差异［18-19］。在下一步研究中，我们将进行前瞻性的更大样本量的临床研究，以期更加深入地评价利奈唑胺在不同MRSA肺炎患者中的治疗作用。

总之，利奈唑胺治疗MRSA肺炎可以达到很好的疗效。但影响疗效的因素很多，高PCT水平，脑血管疾病和高APACHEⅡ评分的MRSA肺炎患者应用利奈唑胺治疗的失败风险较高，对于这类病人可能需要更加审慎地选择治疗方案。

［1］邓丽华.医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的分析与对策［J］.华西医学，2013，28(8):1184-1185.

［2］吴天歌，孔繁荣.375株金黄色葡萄球菌耐药性分析［J］.中华实用诊断与治疗杂志，2013，27(3):310-311.

［3］沈维，才旭，华树成.利奈唑胺治疗老年肺部感染的临床疗效分析［J］.中国老年学杂志，2013，33:2652-2654.

［4］Wunderink RG，Niederman MS，Kollef MH，et al.Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia:a randomized，controlled study［J］.Clin Infect Dis，2012，54(5):621-629.

［5］吴士青.利奈唑胺治疗革兰阳性球菌感染的疗效及安全性［J］.中国临床医学，2013，20(3):403-404.

［6］李辉，孙诚，叶珩，等.利奈唑胺治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌呼吸机相关肺炎的疗效与安全性［J］.实用医学杂志，2012，28(24):4158-4161.

［7］陈柳勤，孙诚，陈晓丽，等.2007-2011年血流感染金黄色葡萄球菌的临床分布及耐药性分析［J］.实用医学杂志，2012，28(24):4169-4171.

［8］梅牧，杨泽刚，裴文军.下呼吸道感染金黄色葡萄球菌的临床及耐药性分析［J］.中国医师杂志，2012，14(8):1131-1133.

［9］Kali A，Stephen S，Umadevi S，et al.Changing Trends in Resistance Pattern of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus［J］.J Clin Diagn Res，2013，7(9):1979-1982.

［10］陈春辉，李光辉.美国感染病学会治疗成人及儿童甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染临床实践指南［J］.中国感染与化疗杂志，2011，11(6):428-435.

［11］耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识2011年更新版［J］.中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2011，5(3):66-72.

［12］Chavanet P.The ZEPHyR study:A randomized comparison of linezolid and vancomycin for MRSA pneumonia［J］.Med Mal Infect，2013，43(11-12):451-455.

［13］李宁，程齐俭，韩立中，等.上海地区成人医院获得性肺炎易患因素、病原学及预后分析［J］.中国感染与化疗杂志，2011，11(5):339-403.

［14］Haque NZ，Arshad S，Peyrani P，et al.Analysis of pathogen and host factors related to clinical outcomes in patients with hospitalacquired pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus［J］.J Clin Microbiol，2012，50(5):1640-1644.

［15］张立，林勇.降钙素原在呼吸系统感染性疾病诊断及治疗中的应用［J］.东南大学学报(医学版)，2011，30(4):643-648.

［16］石玉玲，廖扬，曾珠，等.血清降钙素原在下呼吸道感染疾病中的诊断与应用［J］.中华医院感染学杂志，2010，20(1):44-46.

［17］袁东，于海初.脓毒症血清降钙素原与APACHEⅡ评分的相关性［J］.青岛大学医学院学报，2012，48(1):42-44.

［18］Walkey AJ，O'Donnell MR，Wiener RS.Linezolid vs glycopeptide antibiotics for the treatment of suspected methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia:a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Chest，2011，139(5):1148-1155.

［19］Kalil AC，Murthy MH，Hermsen ED，et al.Linezolid versus vancomycin or teicoplanin for nosocomial pneumonia:a systematic review and meta-analysis［J］.Crit Care Med，2010，38(9):1802-1808.