羟苯磺酸钙和缬沙坦联合治疗对老年早期糖尿病肾病患者ET和CysC的影响

曹翠平，于 婉，马小羽，洪 虹，刘国良

0 引言

近年来，世界卫生组织的有关资料表明，糖尿病的患病率、致残率和病死率以及对总体健康的危害程度已居慢性非传染性疾病的第3位。随着中国人口老龄化的发展，老年糖尿病肾病(Diabetic nephropthy，DN)患者逐渐增多。DN是常见的糖尿病微血管并发症之一。目前，DN引发的终未期肾功能衰竭正成为威胁糖尿病患者生命的主要原因。由于DN继发于糖尿病，因此，是目前唯一可以预防和早期干预的肾小球疾病。

研究表明，DN的发生、发展与内皮功能障碍相关，血管活性多肽的研究已被人们所重视。内皮素(Endothelin，ET)主要由内皮细胞产生，是血管内皮损伤的标志，也是迄今作用最强大、持续时间最长的血管收缩肽。血清胱抑素C(CystatinC，CysC)为122个氨基酸的低分子量(1.33 J Da)蛋白质，是一种非糖化的蛋白，属于一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂。国内关于老年早期DN患者ET和CysC水平变化的报道少见，并且没有羟苯磺酸钙及ARB联合干预治疗老年早期DN患者的报道。本文通过对76例2型糖尿病早期肾病患者的研究，了解ET和CysC在DN发展过程中的作用及安多明和ARB干预治疗前后ET、CysC水平的变化，探讨代文及安多明联合治疗对DN的价值，旨在为DN的干预和早期治疗提供新靶点。

1 资料和方法

1.1 临床资料 按照WHO于1999年颁布的糖尿病诊断标准及Mogensen糖尿病肾病分期法，早期DN(Ⅲ期)指尿白蛋白排泄率(UAER)在30～300 mg/24 h。选取老年2型糖尿病早期肾病患者76例，排除泌尿系感染，心、肺、肝疾病及其他肾脏疾病，近期未使用对肾脏有害药物，在1个月内未发生糖尿病急性并发症(酮症酸中毒等)。病程为10～20(15±3)年;年龄在60～90(73±10)岁;男女比例为40∶36。

1.2 研究方法

1.2.1 分组情况 入选患者均保持原有的糖尿病基础治疗，包括饮食运动及降糖药等治疗及降压、降脂方案不变，血糖控制达标后(空腹血糖＜7.0 mmol/L)，将患者随机均分为4组(各19例)。对照组(男10例，女9例):只行上述基础治疗;羟苯磺酸钙(安多明)组(男9例，女10例):安多明0.25 g，bid，po;缬沙坦(代文)组(男 9 例，女 10例):代文 80 mg，qd，po;羟苯磺酸钙 +缬沙坦组(男10 例，女 9 例):安多明 0.25 g，bid，po+ 代文80mg，qd，po。

1.2.2 测定指标 用无抗凝剂真空采血试管取空腹患者静脉血4 mL，2 h内于低温离心机分离血清，检测治疗前后血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血压、肝功、肾功、纤维蛋白原(Fib)等指标;所有患者治疗前、治疗1个月及6个月时均于采血前，连续留取尿3次测定尿白蛋白浓度，并计算UAER(取最小值)。ET放射免疫测定采用解放军总医院放射免疫技术研究所生产的FJ 2003型全自动γ免疫计数器，放免试剂盒购自解放军总医院北京东亚免疫技术研究所;严格按说明书操作。CysC测量使用日立7600全自动分析仪，用颗粒增强免疫比浊法，试剂由利德曼公司生产。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理，计量资料用±s表示，组间差异用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前后各项生化指标比较 对照组:治疗前后各项指标比较差异无统计学意义(P＞0.05);羟苯磺酸钙组:治疗后Fib水平较治疗前明显下降(P＜0.05);缬沙坦组:治疗后血压水平明显下降(P＜0.01);联合组:治疗后血压及Fib水平均明显下降(P＜0.01及P＜0.05)，见表1。

表1 各组治疗前后各项生化指标比较

2.2 UAER、ET和 CysC水平比较 UAER:各组治疗前比较，差异无统计学意义(P＞0.05);治疗1个月后，两组单用药物组水平较治疗前明显下降(P＜0.05)，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05);联合治疗组下降更明显(P＜0.01);治疗6个月后，两组单用药物组水平较治疗前水平进一步下降(P＜0.01)，联合治疗组下降更明显(P＜0.01)，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.01)。ET和CysC各组治疗前比较，差异无统计学意义(P＞0.05);治疗1个月后，两组单用药物组水平较治疗前明显下降(P＜0.05)，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05);联合治疗组下降更明显(P＜0.01);治疗6个月后，两组单用药物组水平较治疗前进一步下降(P＜0.01)，联合治疗组下降更显著(P＜0.01)，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表2。

表2 各组治疗前后UAER，ET和CysC水平的比较

3 讨论

DN是以系膜细胞增生和细胞外基质增多肾小球基底膜增厚及肾小球硬化为基本特征的病变。目前，临床上主要以尿清蛋白排泄率测定值来判断糖尿病肾脏损害程度，因此，众多学者提出运用和其他项目联合检测的方法应用于早期DN的诊断和治疗中，并以此作为临床分期的依据，但该指标易受尿路感染等多方面的因素影响［1-3］。

早期DN是可逆的［4］。因此，探寻 DN发病机制，从而寻找有效的防治方法和治疗药物是DN领域的研究热点。目前，DN引发的终末期肾功能衰竭成为威胁糖尿病患者生命的主要原因。其发病机制包括血流动力学障碍、代谢异常及生长因子和遗传等多种因素的参与，DN的早期干预和治疗尤为重要［5-8］。

研究表明，DN发生、发展与内皮功能障碍相关，血管活性多肽的研究已被人们所重视。ET和血清CysC成为早期DN研究的指标。目前，国内鲜见老年早期DN患者ET和CysC水平的变化的报道，并且羟苯磺酸钙及ARB联合对老年早期DN患者的干预研究未见报道［9］。

研究证实，导致微血管病变发生的主要因素之一是糖尿病高血糖所致的血管内皮细胞损伤［10］。血管内皮功能受损时，多种血管活性肽是由血管内皮细胞合成分泌的，如ET。随着病情发展，长期代谢紊乱使血小板功能亢进、微循环障碍，导致ET合成增加［11］。ET不仅收缩肾血管，还可以促进肾小球系膜细胞增殖及细胞外基质的合成，加重糖尿病肾病。可见，阻断ET对治疗糖尿病肾病，阻止肾小球硬化进一步发展有着重要的意义。

CysC是一种低分子量蛋白质［12］，属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂［13-15］。CysC由机体有核组织以恒定速率产生，在近端肾小管代谢而无分泌，能自由经过肾小球滤过。Cys-C不受炎症、性别、发热、肿瘤、免疫性和内分泌疾病等因素的影响。早期DN可致血中CysC升高。本实验结果表明，血清CysC是目前糖尿病早期比较敏感和实用的指标，对于糖尿病患者肾功能损害的早期诊断具有重要意义。

本研究显示，羟苯磺酸钙组治疗后，Fib水平较治疗前明显下降;缬沙坦组治疗后血压水平明显下降;联合组治疗后，血压及Fib水平均明显下降。UAER治疗1个月后，羟苯磺酸钙组和缬沙坦组水平较治疗前明显下降;联合治疗组下降更明显;治疗6个月后，羟苯磺酸钙组和缬沙坦组两组水平较治疗前水平进一步下降，联合治疗组下降更显著(P＜0.01)。羟苯磺酸钙组和缬沙坦组单药治疗1个月后，ET和CysC水平较治疗前明显下降(P＜0.05)，联合治疗组下降更明显(P＜0.01);治疗6个月后，单药治疗组较治疗前进一步下降(P＜0.01)，联合治疗组下降更显著(P＜0.01)。上述结果说明，羟苯磺酸钙组和缬沙坦联合治疗比单药治疗对UAER、ET、CysC水平影响更大，说明二者对早期DN的干预有效，并可体现较好的治疗价值。

高糖状态下，肾组织的糖脂代谢紊乱，改变了肾小球血液流变学，使毛细血管通透性发生改变、血液黏度增高、血小板聚集。动物实验发现，羟苯磺酸钙能通过活化腺苷环化酶、升高环磷酸腺苷的水平来抑制血小板的聚集。羟苯磺酸钙能降低糖尿病患者毛细血管通透性，减少白蛋白的渗出，提高血液白蛋白的水平［16］。研究发现，缬沙坦除了抑制肾素血管紧张素系统外，还具有减少炎症因子的表达、炎症细胞的浸润等作用，能更好地延缓 DN 的进展［17］。

本研究表明，DN早期的发病与ET和CysC的升高有关，对患者采取ARB和安多明的联合治疗，可以降低ET和CysC的水平，延缓及减轻DN的发生和发展。

综上所述，ET和CysC可能是肾功能受损的早期标志性物质，与其他因素一起在DN的发生、发展过程中扮演重要角色。研究ET和CysC与DN的关系，阐明DN时ET和CysC水平变化的机制，有助于进一步了解DN的发病机制，以及找到预防或治疗DN的新靶点。本文对ET和CysC与DN之间的水平变化进行了研究，但干预时间可进一步延长。ET和CysC有望成为早期预测DN的有价值的指标。

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