鼠神经生长因子联合腺苷钴胺在DPN治疗中的应用

陈传统，汤智越

0 引言

糖尿病性周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症，是一组以感觉和自主神经症状为主要临床表现的周围神经病，它与糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变共同构成糖尿病三联症，严重影响糖尿病人的生活质量，DPN的基本病因是血糖水平未得到有效控制导致的周围神经病变，根据临床症状可分为远端型原发性感觉神经病、自主神经病、糖尿病足、肌萎缩及近端型运动神经病等，但具体的发病机制尚不完全清楚。现代医学研究发现，除血糖水平较高外，DPN是多种因素作用的结果，主要包括代谢紊乱、血管损伤、细胞因子异常及细胞氧化应激和线粒体功能障碍等［1］，以上致病因素的共同作用，导致患者机体微循环障碍及血液流变学异常，最终诱发神经纤维缺血、组织氧代谢增加及神经组织损伤，因此DPN成为临床较为难治疗的疾病之一。目前，针对DPN的治疗主要分为对症治疗、病因治疗、促神经代谢和神经营养治疗，无论何种治疗措施均无特异性药物或手段［2］。本文将鼠神经生长因子联合腺苷钴胺应用于临床治疗中，通过观察临床疗效，探讨联合用药方案在DPN治疗中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2010年5月至2013年5月共收治DPN患者73例，年龄40～70岁，男41例，女32例，患者纳入标准:①患者有明确的糖尿病病史或至少有糖代谢异常的证据，在诊断糖尿病时或之后出现神经病变;②神经传导速度减慢的症状中温度觉异常，尼龙丝检查足部感觉减退或消失，振动觉异常或踝反射消失，患者至少具备有2项或以上;③患者出现不同程度的麻木、虫爬、刺痛、触电感或乏力等肢体感觉异常，跟腱反射减弱，且肌电图检查显示神经传导功能有明显障碍;④参考《多伦多临床神经病变评分标准》，所有患者的TCSS评分≥5分［3］，排除肝肾功能不全或其他严重疾病，糖化血红蛋白(HbAlc)＞7.0%，并经过14 d的周围神经病变洗脱期;⑤所有患者自愿参加本实验，并签署知情同意书。

1.2 患者资料 按照随机分层分组法，将73例DPN患者随机分为观察组和对照组，观察组38例，男21例，女17例，平均年龄(38.7±2.5)岁，糖尿病病程3～12年，平均病程(6.4±1.7)年，HbAlc(9.2±1.4)%，并发DPN时间3个月 ～2年，平均并发时间(11.5±1.3)月，正中神经的运动神经传导速度(MCV)为(42.69±1.87)m/s，感觉神经传导速度(SCV)为(40.15±1.63)m/s，腓总神经的 MCV为(38.41±1.54)m/s，SCV为(41.09±1.38)m/s，TCSS评分为(12.03±1.42)分;对照组35例，男10例，女15例，平均年龄(40.2±1.9)岁，糖尿病平均病程(5.6±2.1)年，HbAlc为(9.2±1.4)%，并发DPN平均时间(9.8±1.5)个月，正中神经的MCV为(40.84±1.75)m/s，SCV为(41.06±1.48)m/s，腓总神经的MCV为(39.22 ± 1.61)m/s，SCV 为(40.74±1.52)m/s，TCSS评分为(11.38±1.57)分;两组在年龄、产次、吸烟等基线资料方面差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 两组患者均给予控制饮食和降糖药物，口服酚妥拉明片25 mg，5次/d，在以上用药基础上要求患者适量运动。对照组在基础治疗的基础上，肌肉注射用腺苷钴胺1.5 mg，1次/d，观察组在对照组基础上肌肉注射鼠神经生长因子30 μg，1 次/d，两组均治疗 4 周以上［4］，观察两组临床治疗效果。

1.4 观察指标 观察两组治疗后肌电图指标改善情况，具体指标包括正中神经MCV及SCV，腓总神经MCV及SCV，参考TCSS系统对患者进行评分，该系统从神经症状、神经反射及感觉功能三个维度，对患者神经病变严重程度进行评价，每个维度分为若个小项，单个小项正常记为0分，有相应症状记为1分，总积分为19分，得分越高说明患者疾病越重，其中0～5分表明患者无DPN，6～8分为轻度，9～11分为中度，12～19分为重度;采用神经病变自觉症状问卷(TSS)调查方式，对患者主观感受进行症状评分，得分越低，症状改善主观感受越优［5］;观察两组阴性症状指标改善情况，具体指标包括温度觉是否正常，压力检查异常平均点数，腱反射是否正常;血流动力学参数检测指标包括全血粘度、血浆比粘度及纤维蛋白原含量，以上三项指标降低幅度越大，说明患者微循环改善情况越好［6］。通过以上观察指标将临床疗效分为三类，显效即肢体麻木、腱反射消失等临床症状完全消失，TCSS评分＜5分，肌电图指标正常或增加≥5 m/s，血流动力学参数恢复正常;有效即临床症状显著减轻，肌电图指标和血流动力学参数明显改善，TCSS评分＜8分;无效即临床症状未见改善，甚至恶化，肌电图指标、血流动力学参数及TCSS评分，与治疗前无差异;将显效和有效例数视为临床总有效率。4周的治疗期间，观察两组不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件进行统计分析，计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料组间比较采用两独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肌电图指标及神经病变比较 观察组肌电图部分指标、TCSS评分及TSS评分均显著优于对照组，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 两组血流动力学及阴性指标比较 观察组血流动力学参数及阴性指标改善情况均显著优于对照组，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组临床疗效及不良反应比较 观察组临床总有效率为52.3%，对照组临床总有效率为33.3%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3;对照组中血压升高2例，血常规异常1例，不良反应发生率为8.6%(3/35)，观察组尿常规异常2例，肾功能异常1例，血压升高1例，不良反应发生率为10.5%(4/38)，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 两组肌电图指标及神经病变比较(±s)

表1 两组肌电图指标及神经病变比较(±s)

组别 例数正中神经MCV SCV腓总神经MCV SCV TCSS评分 TSS评分对照组 35 44.29±1.36 42.81±1.34 41.75±1.26 45.34±1.55 9.46±1.17 6.15±0.78观察组 38 48.94±1.52 47.57±1.45 46.58±1.37 46.19±1.32 6.64±1.35 4.51±0.94 χ2值 5.837 6.005 5.913 2.007 6.124 6.173 P值0.045 0.040 0.043 0.085 0.038 0.035

表2 两组血流动力学及阴性指标比较(例，%)

表3 两组临床疗效比较(例，%)

3 讨论

糖尿病(DM)属于累及全身多组织器官的慢性疾病，其最大的危害在于高血糖水平将会诱发各类并发症，DM并发症包括足病、肾病、眼病、脑病及心脏病等，如常见的足部坏疽、肾功能衰竭、失明、脑血管病变及皮肤病等，这些并发症是导致DM患者死亡的主要原因，在所有并发症中DPN的发病率最高［7］，并且其确切发病机制尚不完全清楚，通常认为是多因素共同作用的结果，包括代谢紊乱，血管损伤，神经营养因子缺乏，细胞因子异常，氧化应激和免疫因素等均发挥作用，还有葡萄糖自动氧化使反应性氧化产物形成，导致细胞氧化应激和线粒体功能障碍等，这些诱发因素单独或共同均会导致DPN发生，关键是目前DPN临床诊断和治疗无统一的标准，为此病情常被延误，目前临床上没有明确治疗DPN的药物，但西医治疗多从病因和对症治疗两个方面入手［8-10］，治疗手段包括控制血糖、改善微循环、神经营养及对症治疗四个步骤。

控制血糖一般根据患者具体症状给予相应的降糖药物，改善微循环常用微循环改善剂和血管扩张剂，如本文所用的酚妥拉明就具有扩张微动脉、缓解微血管痉挛的作用，血管扩张剂还可阻止红细胞、血小板聚集，加速血液流动和改善血流动力学参数，对于改善神经缺血缺氧、促进微血管生长等均具有积极意义。DPN的发生与发展过程中，感觉神经和自主神经病变扮演了重要角色，在控制血糖和改善微循环的前提下，神经营养治疗是最为关键的一环，因此临床通常给予神经营养和修复药物，以达到修复神经损伤的目的，如本文所用腺苷钴胺和神经生长因子均是此类药物，其中鼠神经生长因子是常用的神经营养和修复药物，大量的动物实验证实，鼠神经生长因子可改善周围神经病所致的肢体运动功能障碍，缩短神经-肌肉动作电位潜伏期，提高神经-肌肉动作电位幅度，组织病理学进一步研究还发现，本品有减轻动物胫神经的髓鞘肿胀发生率和降低变性胫神经纤维数量等作用，以上功效均说明鼠神经生长因子有促进损伤神经恢复的作用;而腺苷钴胺为氰钴型维生素B12的同类物，是细胞合成核苷酸的重要辅酶，参与体内甲基转换及叶酸代谢，促进与甲基叶酸还原为四氢叶酸，同时也参与三羧酸循环，对神经髓鞘中脂蛋白的形成非常重要，可使巯基酶处于活性状态，从而参与广泛的蛋白质及脂肪代谢，其不仅能促进红细胞的发育与成熟，而且是完整形成神经鞘脊髓纤维和保持消化系统上皮细胞功能所必须的因素，当与鼠神经生长因子合用时，能增强后者的神经功能修改作用，从而产生良好的协同作用。对症治疗主要是针对DPN患者具体出现的临床症状给予干预措施，如患者出现顽固性的神经痛可口服吲哚美辛等解热镇痛药，出现胃肠轻瘫综合征可用红霉素来增加胃动素与其受体的结合，以上对症治疗措施可改善患者生活质量，对于提高临床疗效也有一定意义。

本文将鼠神经生长因子联合腺苷钴胺应用于DPN的临床治疗中，相比单用腺苷钴胺的对照组患者，观察组在肌电图指标、TCSS评分、TSS评分、血流动力学参数及阴性指标方面均具有明显优势，观察组临床总有效率高达94.7%，对照组临床总有效率仅为71.4%，两组差异有统计学意义(P＜0.05)，但两组间不良反应发生率无显著差异(P＞0.05)，由此说明，两药联用在保证安全的前提下，能显著提高临床疗效，分析其作用机制发现，腺苷钴胺是维生素B12的活性辅酶形式，其可作为细胞合成核苷酸的重要辅酶［11-13］，能参与体内多种代谢，从而达到促进神经髓鞘中脂蛋白合成和改善神经传导的目的，鼠神经生长因子是一种神经细胞生长调节因子，可促进周围神经元的发育、分化、生长和再生［14-16］，两药合用一方面可促进原有受损神经修复，一方面可促进周围神经元从新生长，因此发挥出单独药物所不具备的良好疗效。

综上所述，鼠神经生长因子联合腺苷钴胺能显著改善患者微循环和神经感觉运动功能，促进受损神经元修复同时，可调控神经元再生，在DPN治疗中具有重要临床价值。

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