右美托咪定对风湿性心脏病瓣膜置换术患者炎性反应的影响

胡笑明，黄德辉，刘衬云

0 引言

风湿性心脏病是指由于风湿热活动累及心脏瓣膜而造成的心脏瓣膜病变，病情较轻患者初期无明显症状，随着病情发展会逐步出现心慌气短、乏力、下肢水肿、咳红色痰等心功能失代偿症状［1］。心脏瓣膜病变不论是狭窄、关闭不全或两者共存，均要进行病变瓣膜修复或置换手术治疗，但对于无症状期患者应以保守治疗为主，已经出现明显症状的患者应及时进行手术治疗。但体外循环(CPB)下瓣膜置换术都会伴随不同程度的全身炎性反应，大量临床资料和实验结果证实，全身炎症反应是导致术后多脏器功能障碍综合征(MODS)的主要诱因［2］。为降低术后炎性反应和脑损伤，本研究在患者麻醉诱导完成后给予小剂量新型α2受体激动剂右美托咪定，观察右美托咪定对CPB下瓣膜置换术所致炎性反应的影响，探讨右美托咪定在瓣膜置换术中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2009年2月至2013年12月共收治CBP下行瓣膜置换术风湿性心脏病患者195例，其中男89例，女106例，年龄32～61岁，患者纳入标准:①未见肝肾等重要器官功能不全，未见感染性疾病或过敏病史;②患者左室射血分数(EF)≥30%，且无左房心栓，近4周内未发生心梗，心电图未见传导阻滞;③此前患者均无心脏手术史，未见电解质或酸碱平衡紊乱;所有患者或家属均自愿参加本实验，并签署知情同意书。

1.2 患者资料 经我院伦理委员会批准，按照患者年龄、性别、疾病严重程度等基线资料将患者分层，每层随机分为2组，然后合并为观察组和对照组，其中观察组103例，行二尖瓣置换术患者33例，主动脉瓣置换术患者58例，联合瓣膜置换术患者12例。对照组92例，行二尖瓣置换术患者30例，主动脉瓣置换术患者52例，联合瓣膜置换术患者1例，两组患者年龄32～61岁，体重49～74 kg，参考美国麻醉师协会(ASA)制定的麻醉前患者体质状况和手术危险性评价标准［3］，及NYHA心功能评级标准，对两组患者进行ASA和心功能分级，两组间基线资料比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表1。

表1 两组基线资料比较(例)

1.3 麻醉方法 两组患者在术前24 h口服小剂量地西泮，以保证患者术前充分睡眠，消除术前焦虑、恐惧等不良情绪，麻醉前0.5 h肌肉注射吗啡，0.1 mg/kg，最大用药量不超过10 mg，进入手术室后开放静脉通道，密切观察患者心率(HR)、血氧饱和度(SpO2)、血压、尿量、体温等生命体征指标，生命体征指标无异常患者开始静脉注射瑞芬太尼25 μg/kg进行麻醉诱导，观察患者眼睑反射情况［4］，反射消失后静脉注射罗库溴铵0.8 mg/kg，气管插管后机械通气，将氧流量设定为2.5 L/min，潮气量维持在10 mL/kg，呼吸比(I∶E)控制在0.5左右，呼吸频率控制在10次/min，以瑞芬太尼、丙泊酚和七氟烷维持麻醉，瑞芬太尼用量为25 μg/kg，丙泊酚用量为3 mg/kg，术中间断给予罗库溴铵维持肌肉松弛;麻醉诱导和气管插管完成后，观察组患者静脉匀速给予右美托咪定［5］，静注速度控制在0.2 μg/(kg·h)，对照组给予等量的 0.9% 氯化钠注射液，两组患者切片和锯开胸骨前追加麻醉诱导一半剂量的瑞芬太尼、丙泊酚和罗库溴铵，行中心静脉穿刺测量平均动脉压(MAP)，术中SBP维持在80 mmHg，MAP 维持在60 mmHg。

1.4 CPB方法 采用日本泰尔冒公司生产的Sarns-8000型体外循环机和东莞科威生产的膜式氧合器，CPB时为降低血液粘稠和血管阻力，减少血细胞破坏和血液有形成分在毛细血管内淤积，调节体内酸碱和电解质平衡，采用预充液进行血液稀释，本文所用预充液含有乳酸林格氏液、生理盐水、碳酸氢钠及甘露醇等，CPB中密切观察患者动脉压、中心静脉压、心电图、直肠温度、血气分析指标、全血活化凝固时间(ACT)和血细胞比容(HCT)等，切开心包时静脉注射肝素，肝素注射量以ACT值保持在480～600 s左右予以确定，通常注射量为3 mg/kg为宜，此注射量即可避免抗凝不足，也可避免肝素用量过大造成的肝素化［6］，当ACT值大于480 s时，可行CPB转机和停止机械通气，患者体温维持在30℃浅低温，血氧流量比控制在0.6～0.9之间，为保护心肌功能可灌注20 mL/kg的含钾停跳液。

1.5 观察指标 采集两组患者颈内静脉血5 mL，于2 500 r/min离心15 min，分离血浆置EP管中于-70℃保存作为检测样本［7］，样本采集至检测时间不超过1 h，采集时间分别为切皮前(T1)、CPB即刻(T2)、CPB开始2 h(T3)、CPB结束(T4)及CPB结束后24 h(T5);检测两组患者不同时间点的血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、S100β蛋白和神经元特异性烯醇化酶(NSE)含量［8］，4种实验室指标含量均采用ELISA法检测，TNF-α试剂盒购自北京天盛生物科技有限公司，IL-6试剂盒购自上海景泰生物科技有限公司，S100β蛋白试剂盒购自上海生物试剂科技有限公司，NSE试剂盒购自上海源生生物科技有限公司，检测操作方法按照试剂盒说明书进行，其中S100β蛋白和NSE含量以转流前Hct为标准矫正数据，计算公式:矫正值=测量值×(转流前Hct值/采集样本点Hct值);采用美国MENT公司生产的PREMIE-278型自动血气分析仪分别记录患者桡动脉和颈内静脉的血红蛋白、血氧分压和血氧饱和度，并按照公式:1-(1.34×桡动脉血红蛋白×桡动脉血氧饱和度+0.003 15×桡动脉血氧分压)/(1.34×颈静脉血红蛋白×颈静脉血氧饱和度+0.003 15×颈静脉血氧分压)，计算脑氧摄取率(ERO2)［9］。

1.6 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析，计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料组间比较采用两独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清炎性因子水平比较 两组患者T3和T4的血清 IL-6、TNF-α含量显著高于 T1和 T2(P＜0.05)。观察组患者T1和T2血清IL-6、TNF-α含量与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但 T3、T4和 T5血清 IL-6、TNF-α 含量显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组血清炎性因子水平比较

2.2 两组S100β蛋白和NSE含量比较 两组T3和T4血清S100β蛋白、NSE含量显著高于T1和T2(P＜0.05)。观察组T1和T2血清S100β蛋白、NSE含量与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但 T3、T4和 T5血清 S100β 蛋白、NSE 含量显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P ＜0.05)，见表3。

表3 两组S100β蛋白和NSE含量比较

2.3 两组PaO2和ERO2比较 两组T1、T2和T5时刻PaO2和ERO2比较差异无统计学意义(P＞0.05)，观察组T3和T4时刻PaO2显著低于对照组，但T3和T4的ERO2显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组PaO2和ERO2比较

3 讨论

CPB技术使心内直视术成为可能，在心脏停跳或者不停跳的情况下，切开心脏行缺陷矫正或去除病变、瓣膜置换、血管搭桥等手术操作，以恢复心脏的解剖外观、生理功能。在CPB或者人工心肺机未使用前，以上手术操作多采用深低温停循环方式，但深低温停循环方式要求手术时间短，且大量出血和安全性无法保障，从而限制了瓣膜置换、血管搭桥等手术的开展。CPB技术的发展和人工心肺机的应用，让上述疾病患者获得了新生，但CPB术时血液与材料接触、机械剪切力会诱发明显的炎症反应，炎症反应异常放大或失控时会导致MODS，同时CPB时的脑血管栓塞、体温影响、缺血/再灌注会引起脑损伤［10］，这也是这类手术患者预后不佳和死亡率居高不下的重要原因。虽然后期临床学者冒险开展了不停跳心脏手术，但不停跳心脏手术并非适合所有患者［11］。现代药理学研究发现，右美托咪定具有脑功能保护作用和良好的抗炎作用，其抗炎作用可能与NF-κB及HMGB1有关，NF-κB是多种细胞因子和炎性介质的基因转录和联级放大过程共同的通路和作用位点。CPB下心肌缺血再灌注会激活NF-κB大量表达，右美托咪定下调NF-κB表达，可起到阻断Toll样受体、促分裂素原活化蛋白酶等炎症通路的作用［12］。而HMGB1会刺激巨噬细胞、中性粒细胞等促进炎性因子的释放，其参与了CPB术后炎性因子器官损伤的病理过程。右美托咪定可减少CPB术中HMGB1的含量，因而表现出良好的抗炎作用［13］。右美托咪定脑功能保护作用可能与减少儿茶酚胺和兴奋性氨基酸的释放有关，儿茶酚胺释放减少能显著降低脑代谢率，兴奋性氨基酸减少释放能显著减轻神经毒性反应，其同时还具有抑制钙通道和调节凋亡蛋白平衡的作用，从而能阻滞缺血/再灌注损伤导致的脑皮质神经元凋亡。

本文结果显示，两组患者CPB后血清IL-6、TNF-α含量均显著增高，说明CPB能显著激活机体炎性反应，虽然CPB后24 h患者炎性因子水平有一定程度降低，但还是明显高于CPB前，两组患者CPB后炎性因子水平增高幅度不同，观察组T3、T4和T5的血清 IL-6、TNF-α含量显著低于对照组，说明右美托咪定发挥了较好的抗炎作用，从而降低了观察组患者血清炎性因子含量。S100β蛋白是分布于星状胶质细胞中的一种钙结合蛋白［14-15］，NSE是神经元细胞中的一种烯醇化同工酶，正常情况下以上两种物质均无法通过血脑屏障，外周血清中含量极低，只有当脑损伤时，大量S100β蛋白和NSE会释放入外周血循环中，损伤越严重外周血清含量越高［16］，PaO2和ERO2则可直观反应脑血流量和脑氧代谢率，因此，以上指标可作为判断脑损伤的重要实验室检测指标。本文实验结果显示，观察组患者CPB后以上指标均显著优于对照组，说明观察组患者脑损伤情况相比对照组更轻，患者预后也将更佳。综上所述，右美托咪定能显著降低瓣膜置换术患者的炎症反应，降低术后患者脑代谢率和脑损伤，在瓣膜置换术中有较高的临床应用价值。

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