TPF方案同步放化疗在中晚期宫颈癌治疗中的临床研究

胡珊姗，蔡红兵（武汉大学中南医院妇瘤科，武汉 430000）

宫颈癌的发病率居妇女恶性肿瘤第二名，其病死率较高，手术治疗和放射治疗是最常用的治疗手段［1］。宫颈癌的治疗方案一般根据临床分期决定，在Ⅱa期及以前的宫颈癌患者通常采用手术治疗，而Ⅱb期以后的宫颈癌患者多采用放射治疗或同步放化疗。同步放化疗近年来在宫颈癌治疗中显示出了较好疗效，日益受到人们的关注［2］。起初人们使用同步放化疗的目的是想通过放疗控制局部病灶，同时采用化疗消灭或控制放射野外的转移病灶；然而随着近年来临床研究的进展，越来越多的报道表明同步放化疗不仅可使肿瘤缩小，消灭较小的转移病灶，并具有一定的协同作用。本研究观察了紫杉醇联合顺铂、5－氟尿嘧啶（TPF方案）同步放化疗对中晚期宫颈癌患者的短期生存率、复发转移情况及用药后的安全性进行了调查，并与单纯放疗进行了统计学比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取于2008年1月至2010年12月本院住院治疗的中晚期宫颈癌患者92例，年龄46～77岁，平均年龄（52.6±7.8）岁，均经过宫颈活检确诊肿瘤临床分期（Ⅲa～Ⅳa），包括Ⅲa期29例，Ⅲb期42例，Ⅳa期21例；病理类型包括鳞癌61例，腺癌26例，腺鳞癌3例。使用信封法将入选患者随机分为对照组45例（行单纯放疗）和观察组47例（行同步放化疗），其中对照组46～75岁，平均年龄（52.1±7.6）岁，包括Ⅲa期17例，Ⅲb期21例，Ⅳa期7例。观察组49～77岁，平均年龄（54.6±8.2）岁，包括Ⅲa期12例，Ⅲb期21例，Ⅳa期14例。所有患者血常规、肝肾功能及心电图均正常，未经过放疗化疗，排除转移性宫颈癌、合并其他恶性肿瘤或严重心脑血管、肝、肾疾病的患者。两组间年龄、病情情况等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间有可比性。

1.2 方法 放疗使用60Co远距离治疗机，先进行全盆腔前后野垂直照射（15cm×20cm），待野中央平面剂量达DT 30 Gy／16次后，中央挡铅照射（4cm×10cm）DT 16Gy／8次，挡铅照射后行192Ir高剂量后装腔内放疗1次／周，A点DT 7Gy／次，总DT达42Gy／6次。

化疗采用全身化疗TPF方案，静脉滴注紫杉醇（四川太极制药有限公司生产，批号20070106 ，20091103 ，20100704）60 mg／m2，顺铂（齐鲁制药有限公司生产，批号0802002，0907102，1005024）25mg／m2，5－氟尿嘧啶（5－FU沈阳药大药业有限责任公司，批号070633）500mg，1次／周，治疗3周为1疗程，每疗程间隔1周，共给药3～4个疗程。

1.3 观察指标 患者每周行妇科检查和B超检查，观察肿瘤变化，定期检查血常规、肝、肾功能。疗程结束后统计两组患者疗效、3年生存率、局部复发率、远处转移率和不良反应发生率，进行对比。疗效参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）进行评估［4］，包括完全缓解（CR）：患者的各项检查项目均示病灶消失；部分缓解（PR）：症状体征多数缓解，基线病灶长径缩小大于或等于30%；稳定（SD）：症状体征有部分改善，基线病灶长径缩小幅度在20%～30%；进展（PD）：症状体征未改善或者恶化，基线病灶缩小幅度小于25%或出现新病灶。总有效率＝PR＋CR。

1.4 统计学处理 采用SPSS17.0软件对数据进行统计学分析，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以α＝0.05为检验水准，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者疗效比较 经治疗后观察组的总有效率为57.4%明显高于对照组的35.5%，差异有统计学意义（χ2＝5.31，P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者疗效比较

2.2 两组患者3年后情况比较 观察组患者的3年生存35例，生存率为74.4%，而对照组3年生存率仅为53.3%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者的局部复发率、远处转移率均低于对照组，但统计学分析结果显示两组差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者3年后情况比较［n（%）］

2.3 两组患者的不良反应发生情况 两组患者出现的不良反应由多到少依次为白细胞下降、血小板减少及出现恶心、呕吐、腹泻等。观察组各不良反应发生率均高于对照组，但经统计学分析比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者的不良反应发生率比较［n（%）］

3 讨 论

宫颈癌是女性三大生殖系统恶性肿瘤之首，其主要症状为阴道排液、流血，晚期可出现膀胱、结肠等器官压迫，甚至包括输尿管梗阻、肾盂积水等症状［3－4］。宫颈癌的发病原因尚不十分明确，目前多认为其发病与过早性生活、性生活紊乱、早年分娩、多产、经济状况和地理环境等因素有关。早期宫颈癌的症状不易被察觉，因此一旦确诊病情多已进入中晚期。放疗是晚期宫颈癌的经典治疗方法，但治疗效果不尽如人意，有约30%～40%患者会出现治疗失败，其原因主要包括肿瘤的扩散和复发，其次为淋巴结转移和远处播散［5］。这可能与癌症晚期肿瘤体积较大、宫旁浸润对放疗不敏感、放疗不能控制照射野之外的浸润灶有关。虽然增加放疗剂量可提高肿瘤抑制率，但晚期并发症也会随之明显增加［6］。近年来，有不少学者报道称小剂量化疗药物可提高放疗的敏感性，因而提出了同步放化疗的概念，并发表了相关研究。Shoji等［7］报道了前瞻性随机对照的临床研究结果，对2003～2007年165例临床分期为Ⅱa和Ⅰb的宫颈癌患者进行随机分组研究，同步放化疗组于盆腔加腹主动脉旁体外给予放疗45Gy，辅助化疗（顺铂＋5－FU）两个周期，之后再接受1～2次低剂量盆腔内放疗，5年生存率与单纯放疗组对比（72.4%和56.7%），差异有统计学意义（P＜0.05）。无进展生存率为66.3%和40.5%，同样具统计学意义（P＜0.05）。此外单纯放疗组的局部复发率和远处转移率均明显高于同步放化疗组（P＜0.05）。Hardy等［8］通过双盲、随机、多中心的实验对126例宫颈癌患者进行了研究，对照组采用传统放疗，给予中央挡铅照射DT 16Gy后再进行腔内放疗8Gy 1次／周，1疗程为3周；观察组给予传统放疗＋口服5－FU＋MMC同步化疗，1疗程后休息2周，共3个疗程。中位随访时间76个月，观察组和对照组的5年生存率分别是45.2%和59.7%，局部复发率分别为25.6%和16.7%，观察组明显优于对照组，比较差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组患者的晚期不良反应无增加。因此，同步放化疗作为治疗中晚期恶性肿瘤的重要手段之一，已经日益受到人们的重视。

顺铂为铂的金属络合物，作用似烷化剂，被证明在铂类药物中是最有效的广谱抗癌药物，美国国立癌症研究所已将顺铂纳入局部晚期宫颈癌的标准治疗药物。它是一类细胞周期非特异性药物，对多种肿瘤细胞具有抑制作用，主要作用靶点为DNA链间及链内交链，可形成顺铂－DNA复合物，与核蛋白及胞浆蛋白结合，从而干扰DNA复制［9］。5－FU是一种胸苷酸合成酶抑制药，是尿嘧啶的衍生物。它在细胞内转变为5－FU脱氧核苷酸（5F－dUMP），从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧核苷酸（dUMP）甲基化转变为胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMP），影响肿瘤细胞DNA的合成［10－11］。紫杉醇是一种四环二萜化合物，是新型的抗微管化疗药物，它可通过与微管结合形成复合物，促进微管蛋白的聚合，保持微管蛋白的稳定，抑制肿瘤细胞M期的有丝分裂，体外实验结果表明紫杉醇具有显著的放射增敏作用［12－13］。近年来的研究表明，同步放化疗可明显提高晚期宫颈癌患者的生存率，同时提高肿瘤的局部控制率，降低远端转移的发生［14－16］。本文研究显示，观察组同步放化疗的3年生存率为74.4%，明显高于对照组的53.3%，且差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组局部复发率和远处转移率分别为17.8%和8.9%，对照组分别是25.5%和17.0%，虽然观察组转移和复发患者比例略低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），表明同步放化疗可显著延长患者的生存时间，但对复发及转移无明显的改善作用。

目前认为同步放化疗的优点主要包括：（1）化疗可通过细胞毒性作用减小肿瘤体积。（2）可抑制肿瘤细胞受到损伤后的修复。（3）对同一细胞而言，处于G2／M期时的放射敏感性较高，而处于S后期和G1前期时则对辖射的抵抗性较强。化疗可促使肿瘤细胞同步化进入对放疗敏感的G2期和M期，增加放疗的杀伤作用［17－18］。体质量减轻、食欲缺乏、体力下降、骨髓抑制和低蛋白血症是影响中晚期癌症患者治疗效果和生活质量的几个重要因素，在宫颈癌患者放化疗中，胃肠道反应、泌尿反应会进一步降低其生活质量，化疗和放疗分别作用于肿瘤细胞复制的不同细胞周期，同步放化疗可产生协同作用且不增加放疗的治疗时间，防止不良反应急剧增加导致患者无法耐受，严重影响日常生活质量［19－21］。Tewari等［22］比较了126例晚期宫颈癌患者的治疗效果，其中单纯化疗组56例，同步放化疗组71例，采用紫杉醇和顺铂／5－FU的联合化疗方案，结果同步放化疗组的有效率为49.7%，远期疗效优于单纯化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。本文研究结果显示，观察组使用TPF方案进行化疗的总有效率为57.4%，对照组有效率为35.5%，观察组高于对照组（P＜0.05）；两组患者出现的不良反应由多到少依次为白细胞下降、血小板减少及出现恶心、呕吐、腹泻等症状，其中白细胞计数下降、恶心、呕吐的发生情况较为普遍。观察组各不良反应发生率均高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），说明联合用药后不良反应略有升高，但没有增加新的不良反应类型，且与对照组比较也没有明显的增加，由此可见联合应用安全性可控，与上述文献中的报道相符。

综上所述，采用TPF方案同步放化疗可明显提高晚期宫颈癌的疗效和3年生存率，效果优于单纯放疗，且不良反应无明显增加，患者能耐受，是改善宫颈癌患者预后的一种安全有效的治疗方法。但同步放化疗使用药物的剂量和疗程，以及远期疗效和不良反应仍有待加大样本容量后进一步的研究。

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