阿托伐他汀强化治疗对颈动脉粥样硬化的影响及用药安全性研究

何文钦，阮志芳，傳懋林，戴为正（中国人民解放军第一八〇医院神经内科，福建泉州 362000）

颈动脉粥样硬化是一种受多因素影响，病程发展缓慢的不可逆病变，是心脑血管疾病发病的病理学基础之一。动脉粥样硬化斑块是由于机体代谢类脂质的能力受到影响或发生降低时，使得类脂质在血管内膜不断沉积，进而引起血管内膜局限性增厚、隆起，最终形成斑块［1］。临床已有研究证明，他汀类药物有较好的调脂、稳定斑块作用，可有效减少不良心脑血管事件的发生概率，广泛应用于临床心脑血管的一、二级预防中［2－3］。本文对阿托伐他汀治疗颈动脉粥样硬化的疗效及用药安全性进行了观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年10月至2013年1月本院收治的98例颈动脉粥样硬化患者为研究对象。入选者均经颈动脉超声检查示颈动脉内膜中层厚度（IMT）大于1.2mm，均排除继发性高血压、先天性心脏病、肺肝肾功能不全、多发性大动脉炎、血管畸形以及合并糖尿病者，排除他汀类药物过敏者，入选患者2个月内均未服用过其他降脂药，排除近1个月内出现严重感染、手术以及外伤史者［4］。所有研究对象随机分为对照组46例和观察组52例。对照组中男26例，女20例，年龄45～73岁，平均年龄（64.59±6.27）岁；单侧29例，双侧17例；其中合并冠心病25例，合并脑梗死15例；合并血脂异常者36例。观察组中男26例，女26例，年龄45～75岁，平均年龄（64.63±6.33）岁；单侧31例，双侧21例；合并冠心病27例、合并脑梗死18例，合并血脂异常42例。两组患者在性别、原发病、年龄、血脂病情等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。

1.2 方法 对照组采用常规治疗，予以阿托伐他汀（辉瑞制药有限公司生产，国药准字J20030047 ；每片20mg）剂量20mg，睡前服用。观察组采用阿托伐他汀40m／d强化治疗，睡前服用。两组患者均连续治疗9个月，在治疗期间生活方式、饮食习惯及并发症所用药物均保持与治疗前一致。

1.3 观察指标 两组患者每月进行一次肝、肾功能检查，以了解缺血性脑卒中事件发生情况和不良反应状况。采用美国GE公司LOGIQ9型多功能彩超诊断仪检测IMT，IMT值取左右两侧平均值［5］，计算斑块数目和面积。采用罗氏 MODULAR全自动生化仪仪酶法对血清胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）等血脂指标进行测定，按Friede－wald公式计算低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）水平。采用酶联免疫吸附法对两组患者超敏C反应蛋白（hs－CRP）水平进行定量测定［6］。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0软件对数据进行统计学分析，计量资料采用表示，组间比较采用t检验；计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以α＝0.05为检验水准，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 观察组与对照组治疗前后血脂及hs－CRP水平的比较（）

表1 观察组与对照组治疗前后血脂及hs－CRP水平的比较（）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，b P＜0.05。

组别 TG（mmol／L） TC（mmol／L） LDL－C（mmol／L） HDL－C（mmol／L） hs－CRP（mg／L）观察组 治疗前 1.84±0.51 5.71±0.62 2.53±0.46 1.34±0.22 5.41±0.62治疗后 1.51±0.43ab 3.62±0.73ab 1.57±0.42ab 1.59±0.33ab 1.83±0.33ab对照组 治疗前 1.84±0.53 5.75±0.65 2.55±0.43 1.35±0.19 5.39±0.58治疗后 1.69±0.45a 4.27±0.69a 2.18±0.43a 1.46±0.31a 3.29±0.31a

2 结 果

2.1 两组治疗前后血脂及hs－CRP水平的比较 治疗前观察组与对照组血脂及hs－CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组血脂及hs－CRP水平均较治疗前有明显改变，差异有统计学意义（P＜0.05）。且观察组 TC、TG、LDL－C、hs－CRP水平明显低于对照组；HDL－C明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后IMT、斑块面积比较 对照组IMT、斑块面积治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后IMT、斑块面积治疗后明显下降且低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。2.3 两组用药安全性比较 观察组发生ALT升高2例，肌酸激酶1例，胃肠反应3例，肌痛2例；对照组发生ALT升高1例，胃肠反应1例，肌痛1例，但经过统计学分析，差异并无统计学意义（P＞0.05）。两组患者不良反应均为轻度，停药后症状消失，见表3。

表2 两组治疗前后IMT、斑块面积比较（）

表2 两组治疗前后IMT、斑块面积比较（）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，b P＜0.05。

IMT（mm） 斑块面积（mm2）组别治疗前 治疗后观察组 1.67±0.25 1 .28±0.67ab 22.41±0.62 20 .12±0.47治疗前 治疗后ab对照组1.68±0.26 1 .65±0.65 22.45±0.59 22 .17±0.49

表3 两组用药安全性的比较［n（%）］

3 讨 论

高血压血脂以及糖尿病等是引起动脉粥样硬化的主要原因，而颈动脉粥样硬化则是全身动脉粥样硬化的最早反应，能够有效预测和评价早期全身动脉粥样硬化［6－7］。动脉粥样硬化从产生到发展为心脑血管事件要经过数十年时间，因此在临床前期采取相应措施并全面控制危险因素，可延缓动脉粥样硬化进展乃至逆转病情［8］，可获得更大的治疗收益。

阿托伐他汀是人工合成的一种HMG－CoA还原酶抑制剂，能够降低HMG－CoA还原酶活性，从而减少胆固醇合成。同时药理研究表明，HMG－CoA还原酶还具有增加mRNA表达、抑制VLDL－C合成的作用。mRNA能产生肝细胞表面LDL受体，增加LDL受体数量，并显著增强其活性，从而使得血浆LDL－C清除率明显增加［9］。抑制 VLDL－C合成可降低LDL－C生成，从而使血浆LDL－C浓度降低，进而可使TG降低。另外阿托伐他汀还可抑制胆固醇酯转运蛋白（CFTP）的活性，将HDL－C中的胆固醇向TG脂蛋白中大量转运，含胆固醇的TG脂蛋白再通过肝脏受体介导转入肝脏。因此阿托伐他汀通过降低CETP活性还能够引起HDL－C升高［10］。本研究采用阿托伐他汀治疗颈动脉粥样硬化，发现无论是阿托伐他汀40mg剂量还是20mg，治疗9个月后，两组患者TC、TG、LDL降低及HDL升高等血脂指标变化差异均具有统计学意义（P＜0.05）。说明阿托伐他汀不同剂量都可以明显减轻颈动脉粥样硬化患者的血脂指标。

已有研究表明，血压是IMT的主要决定因素之一，而IMT是评价颈动脉粥样硬化的有效方法［11］，同时也是全身动脉硬化的早期反映指标，再加上颈动脉表浅，以此来检测颈动脉粥样硬化更为方便［12］。本研究结果显示，观察组患者IMT、斑块面积治疗后明显下降（P＜0.05），而对照组患者IMT、斑块面积治疗前后变化差异无统计学意义（P＞0.05），说明应用大剂量阿托伐他汀治疗可遏制颈动脉粥样硬化斑块进展，疗效更为可靠。

动脉粥样硬化是一种慢性炎性反应疾病。有研究表明，在动脉粥样硬化斑块早期便可出现hs－CRP沉积，对病灶内细胞进行染色，可出现hs－CRP阳性泡沫细胞，同时可见大量C5b－9沉积［13］。他汀类药物可通过阻止白细胞与内皮相互作用，抑制炎性反应。本研究中两组患者hs－CRP水平治疗后均有显著降低，但大剂量阿托伐他汀降低效果更显著。由此推测大剂量阿托伐他汀有效减少了白细胞尤其是中性粒细胞的炎性浸润，从而减轻组织损伤程度［14］。

本研究结果显示，观察组患者发生ALT升高、肌酸激酶CK升高、胃肠反应、肌痛等症状者高于对照组，但经过统计学分析，差异并无统计学意义（P＞0.05）。说明大剂量阿托伐他汀导致ALT升高的概率高于小剂量组，但所引起的ALT升高均为轻度，小于正常值上限3倍。因此不能认为是药物剂量依赖性的肝脏毒性，在密切观察患者肝功能变化的基础上可继续治疗［15］，如ALT升高大于正常值上限3倍，则考虑减量或停用药物。由此可推测大剂量阿托伐他汀对颈动脉粥样硬化临床用药是可靠额。

综上所述，阿托伐他汀强化治疗的降脂效果更为显著，可遏制颈动脉粥样硬化进展，用药安全性可以控制，值得临床推广。

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