孕早期孕酮治疗对子宫内膜异位症患者自然妊娠结局的影响

林巧燕 林丹玫 林元 许金榜

(福建医科大学教学医院福建省妇幼保健院妇科，福建福州 350001)

盆腔子宫内膜异位症(内异症)合并不孕症的患者经治疗后，部分可自然妊娠或应用促排卵药物排卵并妊娠。但是，内异症影响卵巢功能，使部分患者黄体功能不良，胚胎停止发育的发生率增加。本研究在孕早期对内异症患者行孕酮治疗，探讨其对内异症患者自然妊娠结局的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年1月—2012年1月在我院经腹腔镜或开腹手术治疗后成功受孕的内异症患者120例，均为自然或应用促排卵药物排卵并自然受孕的宫内单胎妊娠者，将其按首次就诊日期随机分组，单日纳入A组，双日纳入B组;取同期一般资料相似的正常宫内单胎妊娠孕妇100例为C组(对照组)。定期测定3组孕妇的血清孕酮(progesterone)水平。A组中孕酮水平低于15 ng/mL者应用孕酮治疗，并根据血清孕酮水平调整孕酮剂量。3组孕妇均无吸烟史，排除内分泌疾病及其他内外科合并症，排除巨细胞、弓形虫、风疹、单纯疱疹感染，排除抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗心磷脂抗体阳性者和子宫异常、染色体异常者;孕妇丈夫精液常规检查结果基本正常。

1.2 方法

1.2.1 孕周的确定 月经规律者根据末次月经时间确定孕周，月经不规律者根据排卵监测、基础体温监测、B超测孕囊等方法联合确定孕周。

1.2.2 观察指标 从孕5～5+6周开始监测，每周测定孕妇血清孕酮水平至孕12～12+6周;孕7周开始行B超检查，自发现心管搏动后每4周复查B超至孕12～12+6周。

1.2.3 治疗方案 监测血清孕酮水平，调整孕酮的用量，当A组孕妇的孕酮水平维持在20～30 ng/mL后逐渐减少孕酮水平用量，最终停用孕酮水平。

1.2.4 妊娠结局的观察 胚胎停止发育:于妊娠7周后行B超检查未见心管搏动，2周后复查B超仍无心管搏动者即确诊。电话随访中晚期妊娠的结局。

1.3 统计学处理 采用SPSS 11.5软件进行统计学处理，计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验;计量资料以表示，组间比较采用方差分析与最小极差法两两比较;以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 A组和B组孕前的基本资料 A、B组孕前资料不孕年限、术中r-AFS分期、术后用药及妊娠距手术时间等差异均无统计学意义，见表1。

2.2 各组孕妇一般资料比较 各组孕妇的年龄、孕次、产次、收缩压、舒张压、空腹血糖、体质量指数(BMI)等差异均无统计学意义。见表2。

2.3 各组孕妇血清孕酮水平比较 A、B组孕5～5+6周时的孕酮水平低于C组(P＜0.05)，A组和B组差异无统计学意义;应用孕酮治疗后，A组血清孕酮水平升高;孕6～6+6周始A组的孕酮水平和C组差异无统计学意义，而B组的孕酮水平低于C组(P ＜0.05);孕10～10+6周始，3 组孕妇的孕酮水平差异无统计学意义。见表3。2.4 各组孕妇妊娠结局的比较 B组孕妇的孕早期胚胎停止发育发生率较高，A组和C组胚胎停止发育发生率差异无统计学意义;3组孕妇的稽留流产、死胎、胎儿畸形、早产等发生率差异均无统计学意义。见表4。

表1 A组和B组孕前的一般资料 (n，%)

表2 3组孕妇一般资料比较

表3 3组孕妇孕5～5+6周～孕12+6周的血清孕酮水平比较(ng/mL)

表4 3组孕妇妊娠结局的比较 (n，%)

3 讨 论

内异症可影响卵巢功能，内异症患者多有卵巢甾体激素水平紊乱，且多伴黄体功能低下，孕酮水平较低;从解剖学角度看，内异症病灶在腹腔内种植，造成卵巢皮质破坏;内异症可能还通过改变腹腔内环境，对卵巢功能产生不良影响，引起雌孕激素的代谢紊乱。针对内异症的治疗也可影响卵巢功能，米非司酮有导致子宫内膜增生的危险性［1］;卵巢子宫内膜异位囊肿的剥除术不可避免地造成部分卵巢组织丢失，部分患者术后应用的治疗药物如醋酸曲普瑞林、孕三烯酮等，也可抑制卵巢功能的作用。

孕酮在促进和维持妊娠中非常重要:(1)孕酮具有免疫保护功能。正常孕妇外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)经抗原刺激后分泌的细胞因子以Th2型为主，而早期自然流产患者以 Th1型为主。孕酮可以抑制PBMC产生Th1型细胞因子，使Th1/Th2比值减小，有利于妊娠时母胎的免疫耐受，对胎儿继续生长发育起保护作用。孕酮诱导的封闭抗体(progesterone induced blocking factor，PIBF)在维持正常妊娠中起重要作用。Szekeres-Bartho等［2］认为，PIBF通过减少 IL-12的产生、降低 TNF-ɑ的水平及NK细胞的活性等而抑制Th1型细胞因子的表达，导致Th2型细胞因子趋于主导地位，从而维持妊娠;(2)孕酮可抑制子宫收缩。Zakar等［3］报告，孕酮与孕激素受体结合后，激活配体，抑制编码收缩相关蛋白(CAP)基因的表达，使子宫处于静息状态，从而防止子宫将胚胎排出，起到保胎作用;(3)孕酮还可通过提高母体血糖水平而增加胎儿胰岛素的分泌，从而促进胎儿生长。

孕期人体孕酮来源于卵巢黄体以及妊娠滋养层细胞。孕早期孕酮主要来自黄体，孕6～8周时，胎盘开始取代黄体，黄体分泌的孕酮量逐渐下降;妊娠8～10周后，胎盘合体滋养细胞是产生孕激素的主要来源［4］。本研究发现孕5～5+6周时内异症患者(A、B组)的孕酮水平明显低于 C组。孕10～10+6周之前，B组中的血清孕酮水平逐渐升高，但仍低于A组和C组。孕10～10+6周时，3组孕妇的血清孕酮水平基本相近。比较3组孕妇的妊娠结局，B组胚胎停止发育发生率较高(11.7%);3组孕妇的中、晚期妊娠结局，如稽留流产、死胎、胎儿畸形及早产的发生率差异无统计学意义。因此，内异症自然妊娠的孕妇，及时检测血清孕酮水平、及时补充孕酮，可以降低胚胎停止发育的发生率，推测孕5～10周可能是补充孕酮的最佳时间。

［1］张愉，惠宁.米非司酮对子宫内膜作用的研究进展［J］.中国医药导报，2012，9(2):16-18.

［2］Szekeres-Bartho J，Faust Z，Varga P，et al.The immunological pregnancy protective effect of progesterone is manifested via controlling cytokine production［J］.Am J Reprod Immunol，1996，35(4):348-351.

［3］Zakar T，Mesiano S.How does progesterone relax the uterus in pregnancy?［J］.N Engl J Med，2011，364(10):972-973.

［4］Tuckey RC.Progesterone synthesis by the human［J］.Placenta，2005，26(4):273-281.