香菇多糖联合吉西他滨及顺铂治疗非小细胞肺癌的Meta分析

2014-09-26方诗容梅永添刘碧翠张晓华

湖北民族大学学报(医学版) 2014年2期

方诗容，梅永添，刘碧翠，张晓华，杨华

湖北民族学院附属民大医院呼吸内科(湖北恩施445000)

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，病死率居男性肿瘤首位，在女性肿瘤中居第2位［1］。近年来发病率和死亡率不断攀升，据世界卫生组织预测，到2025年，我国每年新增的肺癌病死例数将超过100万，患病人数将会居世界首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的 85% 以上［2－3］。由于NSCLC患者早期临床症状不明显，同时缺乏有效、简便的早期诊断方法，70% ～80%的患者在确诊时已局部晚期或发生远处转移，已超出了根治性手术切除的范围，失去了外科手术的最佳时机，全身化疗成为主要的治疗手段［4］。然而，化疗药物毒副反应明显，如胃肠道反应、脱发、血液学毒性、神经毒副反应等，尤其是使大部分患者免疫力下降，严重影响了患者生存质量或因不能耐受而中断化疗，降低了化疗疗效。如何降低化疗的毒副作用、改善患者生存质量以及提高免疫功能，成为肿瘤治疗中又一重大挑战。

吉西他滨+顺铂(GP方案)是治疗NSCLC重要的一线治疗方案，已经成为晚期非小细胞肺癌患者优先选择之一，但其化疗毒副作用大，导致患者免疫功能和生活质量下降，增加患者痛苦［4－5］。因此，迫切需要新的辅助治疗方法，以改善患者相应症状，提高生存率，减少毒副作用，增强免疫功能。香菇多糖(Lentinan，LNT)是一种具有免疫调节作用的抗肿瘤辅助药物，兼有提高免疫功能和抑制肿瘤的多糖类生物反应调节剂，通过激活调整受体的细胞免疫体液免疫系统，达到增强宿主抗肿瘤能力，同时还可以协同化疗药物更好地发挥抗肿瘤作用［6］。为了克服GP方案的强烈毒副作用，同时鉴于香菇多糖具有减毒增效的作用，通常将其作为一种辅助疗法与GP化疗方案联合应用。本研究收集了有关香菇多糖联合GP方案治疗NSCLC的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，采用 Cochrane系统评价方法，以客观评价香菇多糖联合GP方案治疗NSCLC的临床疗效和免疫功能的影响，以期为临床医生合理用药提供可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象检索中国学术期刊全文数据库(CNKI，1990－2013)，万方科技期刊全文数据库(WF，2000－2013)，维普中文科技期刊数据库(VIP，1989－2013)和中国生物医学文献数据库(CBM，1989－2013)。检索词包括:香菇多糖，非小细胞肺癌，GP方案，吉西他滨+顺铂。同时手工检索相关综述及其纳入文献的参考文献。入选标准为:(1)经细胞或病理确诊的NSCLC患者;(2)有可测量的病灶，无其它主要脏器功能异常;(3)试验组和对照组之间的差别仅为联用香菇多糖与否;(4)同一临床试验发表的多篇文献作一项处理;(5)由多组病例构成的临床试验，只选择所需的两组;(6)未同时采用介入或放射治疗;(7)组间均衡性好，无论性别、年龄、分期、病理类型，均具有可比性。采用随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)，无论是否隐藏或采用盲法。排除非病例对照研究，综述性研究，重复性文献。共检出相关文献151篇(CNKI42篇，VIP31篇，WF38篇，CBM40篇)，均为在中国内地发表的中文文献，通过阅读全文排除了综述、重复以及meta分析等文献，最后纳入10项符合标准的病例对照研究，共704例患者。

1.2 干预措施试验组为香菇多糖与化疗药物联合治疗;对照组为单纯化疗药物组。质量评价采用Cochrane协作网推荐的简单方法，对每个研究的质量评价包括:(1)是否描述了具体的随机分配方法;(2)随机分配方案隐藏的情况，方法是否正确;(3)是否采用盲法评价疗效，对哪些人实施了盲法;(4)是否描述了失访退出的发生情况。

1.3 测量指标 (1)近期疗效:依据WHO实体瘤疗效评定标准，分为CR、PR、SD和PD。(2)生活质量改善:根据Karnofsky评分分为有效、稳定和无效。(3)不良作用按照化疗毒副作用标准(WHO毒性反应分级标准分为0～IV级)进行评价，毒副作用包括恶心、呕吐，腹泻，脱发，白细胞减少，血小板、血红蛋白降低，肝、肾功能损害等。(4)免疫功能检测指标检测NK细胞活性，T细胞亚群数量及比值。

1.4 统计学方法采用RevMan4.2统计软件进行Meta分析［7］，各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，P＜0.05和I2＞50%表明有异质性，采用随机效应模型;反之，则采用固定效应模型进行合并分析。计数资料采用优势比(OR)及其95%可信区间(CI)表示。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征纳入的10项研究［8－17］均以香菇多糖联合 GP方案为试验组，以单纯GP方案化疗为对照组。有效性指标:10项研究均报道了治疗有效率(CR+PR);8项研究［8－11，13－15，17］描述了 KPS，其中 1 项研究［14］以(±s)的方式描述，其余 2项研究［12，16］未描述，数据处理时未将其纳入;10项［8－17］研究均报道了消化道毒副作用和血液毒性反应，其中 6 项研究［10，11，13，14，15，17］均报道了II度及以上恶心呕吐发生率，其中1项［13］研究用出现次数表示，剩余 4 项［8，9，12，16］研究未按化疗毒副作用标准分级，数据处理时未将其纳入;7项研究［10，11，14，15－17］观察了白细胞 II度及以上减少发生率，其中1项［13］研究用出现次数表示，剩余3项［8，9，12］白细胞减少发生率研究未按化疗毒副作用标准分级，数据处理时未将其纳入;5项研究［8，9，11，13，14］观察了免疫细胞治疗前后的变化，其中4 项［8，9，11，14］研究观察了(细胞治疗前后的变化，其中 3 项［8，9，11］研究观察了(细胞和(细胞以及NK细胞治疗前后的变化。

2.2 纳入研究的质量评价 10项研究仅提及随机分组，未描述随机分配方法;均未提及盲法的实施;均报道了试验组和对照组具有可比性，各纳入研究的特征及方法学质量评价结果见表1。

表1 纳入研究的特征及方法学质量评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗有效率 10项研究［8－17］均报道了治疗有效率，共704例患者，其中试验组357例患者，对照组347例患者，各研究间无异质性(P=0.65)，采用固定效应模型。结果显示:香菇多糖联合GP方案的有效率优于单纯GP方案组，两组在有效率方面有统计学意义，OR=1.55，95%CI(1.15，2.10)，合并效应量的检验Z=2.88，P=0.004。

2.3.2 Karnofsky 生活质量评分改善情况 7项研究［8－11，13，15，17］均观察了 KPS，对 KPS 提高 10 分以上的研究进行分析，各研究间无异质性(P=0.80)，采用固定效应模型。结果表明:试验组较对照组能更好地改善患者的生活质量，二者比较差异有统计学意义，OR=3.86，95%CI(2.65，5.62)，合并效量的检验 Z=7.02，P＜0.00001。

2.3.3 消化道毒副作用 5 项研究［10，11，14，15，17］均报道了II度以上恶心呕吐发生率，各研究间存在异质性(P=0.003)，采用随机效应模型。分析结果表明:试验组II度及以上恶心呕吐发生率与对照组比较差异无统计学意义，OR=0.30，95%CI(0.09，1.07)，合并效应量的检验Z=1.85，P=0.06。

2.3.4 血液毒性反应发生率白细胞减少发生率6 项研究［10，11，14，15－17］观察了白细胞 II度减少发生率，各研究间无异质性(P=0.17)，采用固定效应模型。分析结果表明:与对照组比较，试验组的治疗方案对造血功能具有保护作用，能有效减少白细胞发生率，差异具有统计学意义，OR=0.56，95%CI(0.36，0.86)，合并效应量的检验 Z=2.63，P ＜0.008。

2.3.5 免疫细胞

(4)NK 细胞:3项研究［8，9，11］报道了香菇多糖与肿瘤化疗药物联合组和单纯使用肿瘤化疗药物组疗前和疗后的NK细胞活性。各研究之间有异质性(P＜0.00001)，采用随机效应模型，meta分析结果显示两种治疗方法治疗前后NK细胞活性差值的差异有统计学意义 OR=10.09，95%CI(5.50，14.68)，合并效应量的检验Z=4.31，P＜0.0001。

2.4 发表偏倚用10项研究的近期有效率指标绘制漏斗图，其散点不对称分布(图1)，说明所纳入的研究存在发表偏倚。但由于检索到的文献都是中文文献，需要尽量收集未发表的研究资料，使得研究结果更加真实可靠。

图1 纳入随机对照试验的“漏斗图”

3 讨论

香菇多糖是由Chihara等于1969年首次由香菇实体的热水提取物中分离而得的高纯度、大分子结构的聚合物多糖，平均分子量约为500 kd，具有很强的抗肿瘤活性，并且能明显恢复和提高机体的免疫功能，是一种具有多靶点抗肿瘤作用的生物调节剂［11］。香菇多糖无直接细胞毒作用，通过宿主增强诱导活化的巨噬细胞及杀伤T细胞，提高NK细胞活性和增强抗体依赖性巨噬细胞毒作用来发挥抗肿瘤作用，同时抗肿瘤血管形成，减轻肿瘤血管的通透性。香菇多糖与化疗联合应用能改变抗癌药的化学敏感性，同时具有增效减毒的作用［18－20］。

本研究结果显示，香菇多糖联合GP方案比单纯使用GP方案治疗NSCLC，虽然在减少胃肠道反应方面没有看到明显的优势，但减少了骨髓抑制等毒副反应的发生，提高了患者的近期疗效，以及患者免疫功能((((，NK 细胞，P ＜0.05)，最终改善了患者的生存质量。香菇多糖联合GP化疗方案在治疗非小细胞肺癌方面，效果优于单纯使用GP化疗方案，香菇多糖具有辅助治疗作用，值得进一步临床研究探讨。

综上所述，本系统评价纳入的香菇多糖联合GP方案治疗NSCLC的RCT较少，方法学质量不高，同时这些试验对随机化和分配隐藏的描述十分有限，今后的研究应致力于提高研究质量，采用真正充分的随机方法分组，并切实做好分配隐藏，尽量采用使用盲法评价疗效，研究结论尚有一定局限性，所以尚需设计严密，实施科学的多中心、大样本、随机、对照的临床试验进一步研究证实。

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