胰岛素抵抗与肝脏极低密度脂蛋白分泌

韩颖+傅继华

摘 要 胰岛素在调节能量代谢中起着核心作用，其中包括调节肝内甘油三酯以极低密度脂蛋白的形式运出肝脏。过量分泌的极低密度脂蛋白和随之产生的高甘油三酯血症导致血液中高密度脂蛋白水平降低，低密度脂蛋白水平升高。正常生理状态下，胰岛素能够抑制餐后肝脏极低密度脂蛋白的分泌，但营养过剩时这种抑制作用被减弱，进而极低密度脂蛋白分泌增多。随着胰岛素抵抗的持续发展，其他调节通路也发生改变，从而进一步促进极低密度脂蛋白分泌。本文从生理和分子水平阐释胰岛素抵抗与肝脏极低密度脂蛋白分泌增多的关系。

关键词胰岛素胰岛素抵抗极低密度脂蛋白高甘油三脂血症分泌

中图分类号：R587.1文献标识码：A文章编号：1006-1533(2014)13-0050-03

Insulin resistance and hepatic very low density lipoprotein secretion

HAN Ying*, FU Jihua**

(Department of Physiology, China Pharmaceutical University, Jiangsu Province, Nanjing 211198, China)

ABSTRACT Insulin plays a central role in regulating energy metabolism, including hepatic transport of very low-density lipoprotein (VLDL)–associated triglyceride. Hepatic hypersecretion of VLDL and consequent hypertriglyceridemia lead to lower circulation of high-density lipoprotein levels and generation of small dense low-density lipoproteins. Physiological fluctuations of insulin modulate VLDL secretion, and insulin inhibition of VLDL secretion upon feeding may be the first pathway to become resistant in obesity that leads to VLDL hypersecretion. As insulin resistance (IR) progresses, a number of pathways are altered that further augment VLDL hypersecretion. Here, we link IR with increased VLDL secretion at both the physiologic and molecular levels.

KEY WORDSinsulin; insulin resistance; very low density lipoprotein; hypertriglyceridaemia; secretion

代谢综合征的一个主要特征是肝脏分泌极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）增多和由此诱发的高甘油三酯血症（hypertriglyceridaemia, HTG）。在生理条件下，胰岛素通过诱导载脂蛋白B（apolipoprotein B, ApoB）的降解和抑制微粒体转运蛋白（microsmal triglyceride transfer protein, MTTP）的合成来调控VLDL装配和分泌[1]。餐后由胰腺释放的胰岛素进入门静脉，促进餐后甘油三酯（triglyceride, TG）以脂肪的形式存储而不是装配成VLDL。但营养过剩时，胰岛素抑制餐后肝脏VLDL合成和脂肪组织脂解作用减弱，使得脂肪分解产生的大量TG进入肝脏装配成富含TG的VLDL颗粒，分泌进入血液诱发HTG。此外，在典型的胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）状态下，胰岛素对从头脂肪合成（de novo lipogenesis, DNL）的促进作用进一步增强，叉头转录因子(fork transcription factor 1, FoxO1)活性升高，MTTP的表达升高，ApoB降解减少，这些因素最终导致肝脏VLDL的分泌亢进[2]。本文综述了近年来关于胰岛素和IR对VLDL装配和分泌的影响。

1VLDL装配

VLDL是一种聚合了大量脂质成分和载脂蛋白的大分子复合物，因而它的装配和分泌是非常复杂的。通常认为VLDL装配包括两个步骤。第一步涉及将新生ApoB完全转移到内质网（endoplasmic reticulum, ER）内腔从而避免了蛋白酶体对其转录后的降解，这个过程需要MTTP的参与[3]。第二步主要指以TG为主要成分的核心脂质的加入。目前的实验研究表明这种加入发生在ApoB与ER膜结合时或VLDL前体颗粒与TG在ER内腔中融合时[4]。在这个过程中MTTP发挥着将TG从ER膜转移到ER内腔和将脂肪转移到新生脂蛋白颗粒中的重要作用[5]。因此，动物肝脏中VLDL的装配和分泌受很多因素的影响。

2胰岛素对VLDL分泌的调控

在正常生理状态下，胰岛素对肝脏VLDL分泌的调控作用是很关键的。胰岛素一方面通过抑制脂肪细胞脂解，降低循环中脂肪酸（fatty acid, FA），从而使得肝脏FA灌注量降低，减少VLDL装配底物。另一方面，在肝细胞内，胰岛素与胰岛素受体结合后，使受体构象发生改变，进一步磷酸化胰岛素受体底物酪氨酸残基，激活PI3激酶(PI3-K)，进而诱导转录因子FoxO1磷酸化，促进脂肪生成转录因子固醇调节元件结合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein -1c, SREBP-1c）转录。因而，胰岛素促进肝细胞内DNL，但抑制MTTP合成，从而使得VLDL装配减少[1]。此外，胰岛素可以通过直接诱导ApoB降解来减少VLDL分泌[6]。

3IR对VLDL分泌的调控

尽管胰岛素在生理状态下能够抑制肝脏VLDL的分泌，但在IR患者血液中VLDL水平是升高的[7]。这表明IR时，胰岛素对VLDL分泌的调控发生了改变。

3.1IR与肝脏FA灌注

体内外研究表明适量增加肝细胞或肝脏FA灌注，能够促进VLDL的装配和分泌[4,7]。通常IR患者血液中FA的水平和肝脏FA灌注都会增加[7]。因为IR时，胰岛素抑制脂肪组织TG脂解的作用减弱，血中游离FA升高，导致肝脏FA灌注增加[8]，从而使得VLDL装配和分泌增加。因此，内脏脂肪组织被认为在IR时与肝脏脂质代谢异常密切相关。

3.2IR与肝脏DNL

虽然大多数关于肝脏DNL的研究来源于动物实验，但IR状态下DNL增强与肝脏VLDL分泌有显著关联[9]。SREBP-1c是脂肪合成基因的重要转录调节因子，直接调控FA及TG等脂类的代谢过程[10]。碳水化合物反应元件结合蛋白（carbohydrates response element binding protein, ChREBP）也参与调控肝脏DNL，而在IR尤其是肝脏葡萄糖灌注升高的情况下，ChREBP 促进DNL的作用得到进一步扩大。肝X受体（liver X receptor, LXR）不仅直接调控SREBP-1c转录，而且也能诱导ChREBP的转录，从而在调节肝脏脂肪合成中扮演重要角色[11]。胰岛素可以激动LXR，因此IR时肝脏DNL显著增强[11]。

3.3IR与肝脏FA氧化

研究表明，在肥胖和IR状态下肝脏FA氧化水平升高[12]或保持不变[13]。虽然很少有证据表明降低的FA氧化有利于促进饮食诱导的肥胖小鼠或IR患者肝脏VLDL分泌[14]，但不能排除通过促进FA氧化作为一种潜在的改善IR状态下的血脂异常或脂肪肝的治疗方法。

3.4IR与MTTP合成

MTTP是位于细胞微粒体、内质网腔内的分子量为88 kDa的伴侣蛋白质，包括两个亚基。MTTP参与VLDL装配中脂质(TG，磷脂，胆固醇酯)的转运活动，使新合成的ApoB与被MTTP转运到内质网腔中的TG结合，并且协助新生VLDL转运到肝细胞外。因此，MTTP是肝脏VLDL装配和分泌的限制性因素[15]。生理状态下，胰岛素诱导FoxO1磷酸化，使其与核结合位点脱离，抑制肝脏MTTP表达。然而，IR时FoxO1磷酸化水平降低，MTTP表达增多[2]。过量的MTTP表达是导致肝脏VLDL分泌增加的决定性因素[15]。

3.5IR与ApoB分泌

除了调节肝脏FA灌注、DNL和MTTP外，胰岛素可以通过诱导ApoB的降解来直接影响VLDL的分泌。正常状态下，胰岛素通过PI3-K通路或自体吞噬通路诱导ApoB降解，从而抑制VLDL分泌[6]。然而，IR时虽然循环中胰岛素水平增高，但VLDL和乳糜微粒的装配和分泌依然增多。可能的原因是长期慢性胰岛素刺激时，肝脏对胰岛素的响应性减弱以及升高的肝脏FA灌注对ApoB分泌的促进作用抵消了胰岛素诱导ApoB的降解作用[16]。因此，肥胖或二型糖尿病患者体内长期高胰岛素血症最终导致肝脏VLDL分泌增多。总之，进餐后诱导的胰岛素水平升高可以抑制VLDL分泌，但IR和慢性系统性的高胰岛素血症状态下，肝脏对胰岛素的响应性减弱，FA灌注升高等因素减弱了胰岛素对ApoB的降解作用最终导致VLDL分泌增多和血脂紊乱。

4结论

VLDL是以ApoB为主要骨架的大分子脂蛋白，它将肝内多余的能量以TG为主要形式运输出肝脏，因此VLDL的装配和分泌是一个底物依赖性的过程，并且与载脂蛋白含量密切相关[4]。因此，任何影响肝内TG和ApoB含量的因素都会对VLDL的装配和分泌产生影响。肝脏TG的主要来源：①摄取血液中的FA；②摄取血液中的VLDL和乳糜微粒残迹；③肝内FA的从头合成（DNL）。IR时胰岛素对脂肪组织脂解的抑制作用减弱，使得循环中FA水平升高，为肝内TG合成提供了丰富的原料。此外，IR时胰岛素通过激动LXR增强肝脏DNL，从而使得肝内TG水平进一步升高。与此同时，胰岛素诱导ApoB降解作用减弱，肝细胞内ApoB含量升高，并且FoxO1磷酸化水平降低，促进了MTTP表达，使得ApoB与TG结合的数量增多，VLDL的装配和分泌增加。总之，随着营养过剩时肝脏TG持续累积，胰岛素对VLDL分泌的抑制作用被减弱，VLDL的产生持续增多，最终导致HTG。而HTG与临床心血管疾病的发病率密切相关。因此，了解胰岛素在VLDL早期代谢中的复杂作用对预防和改善HTG具有重要意义。目前，临床上针对糖尿病合并脂代谢异常的常规治疗方法主要集中在控制饮食，降低体重，服用他汀类降血脂药物和胰岛素增敏剂[17]，但MTTP抑制剂作为一种能够直接抑制肝脏VLDL分泌的药物，在调节IR合并血脂紊乱中具有较好的临床应用价值[18]。

参考文献

[1] Haas ME1, Attie AD, Biddinger SB. The regulation of ApoB metabolism by insulin[J]. Trends Endocrinol Metab, 2013, 24(8): 391-397.

[2] Kamagate A, Qu S, Perdomo G, et al. FoxO1 mediates insulin-dependent regulation of hepatic VLDL production in mice[J]. J Clin Invest, 2008, 118(6): 2347-2364.

[3] Fisher EA, Pan M, Chen X, et al. The triple threat to nascent apolipoprotein B. Evidence for multiple, distinct degradative pathways[J]. J Biol Chem, 2001, 276(30): 27855-27863.

[4] Ginsberg HN, Fisher EA. The ever-expanding role of degradation in the regulation of apolipoprotein B metabolism[J]. J Lipid Res, 2009, 50(Suppl): S162-S166.

[5] Gao S, He L, Ding Y, et al. Mechanisms underlying different responses of plasma triglyceride to high-fat diets in hamsters and mice: roles of hepatic MTP and triglyceride secretion[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2010, 398(4): 619-626.

[6] Zhong S, Magnolo AL, Sundaram M, et al. Nonsy-nonymous mutations within APOB in human familial hypobetalipoproteinemia:evidence for feedback inhibition of lipogenesis and postendoplasmic reticulum degradation of apolipoprotein B[J]. J Biol Chem, 2010, 285(9): 6453-6464.

[7] Fabbrini E, Mohammed BS, Magkos F, et al. Alterations in adipose tissue and hepatic lipid kinetics in obese men and women with nonalcoholic fatty liver disease[J]. Gastroenterology, 2008, 134(2): 424-431.

[8] Jensen MD, Nielsen S. Insulin dose response analysis of free fatty acid kinetics[J]. Metabolism, 2007, 56(1): 68-76.

[9] Diraison F, Moulin P, Beylot M. Contribution of hepatic de novo lipogenesis and reesterification of plasma non esterified fatty acids to plasma triglyceride synthesis during nonalcoholic fatty liver disease[J]. Diabetes Metab, 2003, 29(5): 478-485.

[10] Horton JD, Goldstein JL, Brown MS. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver[J]. J Clin Invest, 2002, 109(9): 1125-1131.

[11] Beaven SW1, Matveyenko A, Wroblewski K, et al. Reciprocal regulation of hepatic and adipose lipogenesis by liver X receptors in obesity and insulin resistance[J]. Cell Metab, 2013, 18(1): 106-117.

[12] Iozzo P, Bucci M, Roivainen A, et al. Fatty acid metabolism in the liver, measured by position emission tomography, is increased in obese individuals[J]. Gastroenterology, 2010, 139(3): 846-856.

[13] Kotronen A, Seppala-Lindroos A, Vehkavaara S, et al. Liver fat and lipid oxidation in humans[J]. Liver Int, 2009, 29(9): 1439-1446.

[14] Bickerton AS, Roberts R, Fielding BA, et al. Adipose tissue fatty acid metabolism in insulin-resistant men[J]. Diabetologia, 2008, 51(8): 1466-1474.

[15] Hussain MM, Shi J, Dreizen P. Microsomal triglyceride transfer protein and its role in apoB-lipoprotein assembly[J]. J Lipid Res, 2003, 44(1): 22-32.

[16] Avramoglu RK, Basciano H, Adeli K. Lipid and lipoprotein dysregulation in insulin resistant states[J]. Clin Chim Acta, 2006, 368(1-2): 1-19.

[17] Ginsberg HN, Zhang YL, Hernandez-Ono A. Regulation of plasma triglycerides in insulin resistance and diabetes[J]. Arch Med Res, 2005, 36(3): 232-240.

[18] Dhote V, Joharapurkar A, Kshirsagar S, et al. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein improves insulin sensitivity and reduces atherogenic risk in Zucker fatty rats[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2011, 38(5): 338-344.

（收稿日期：2014-03-14）