来氟米特对类风湿关节炎的外周神经的影响观察

张燕 朱斌

来氟米特是一种免疫抑制剂，具有抗增殖活性，其机制是通过其体内代谢产物A771726抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响嘧啶合成，治疗类风湿关节炎（RA）效果显著[1-2]，但是也存在很多不良反应，包括肝药酶升高、胃肠道不适、高血压等，但是导致周围神经病变的报道目前国内尚不多见[3]。本研究选取2012年3月～2013年2月在佛山市第一人民医院接受治疗的26例RA患者为研究对象，其中13例接受来氟米特治疗，有5例出现周围神经病变，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 筛选2012年3月～2013年2月在佛山市第一人民医院接受治疗的26例RA患者为研究对象，其中男15例，女11例，年龄50～70岁，病程8～13年。筛查时：如果患者正在服用非甾体消炎药（NSAIDs），则剂量至少已稳定4周；如果患者正在服用糖皮质激素，则剂量（相当于泼尼松剂量）必须稳定在每天10mg以内且至少4周；已用甲氨蝶呤与柳氮磺胺吡啶治疗的患者须停药清洗1个月。入选的患者均符合RA的诊断标准[4]，且均未服用过来氟米特，排除有重要器官功能病变、糖尿病及周围神经病变史的患者[5]。将26例患者随机分为对照组与观察组，每组13例。2组患者的年龄、性别、病情、视觉模拟评分（VAS）等各项指标差异均无统计学意义，具有可比性（见表1）。

1.2 治疗方法 观察组患者每天早餐后顿服20mg来氟米特片（河北万岁药业有限公司，国药准字H20080054），对照组给予1.0mg/d甲氨蝶呤（北京斯利安药业有限公司，国药准字H11020227）、30mg/（kg·d）的柳氮磺胺吡啶（上海福达制药有限公司，国药准字H31020840）等连续治疗6个月，2组均分别连续给予6个月，此外，患者同时也可服用一种非甾体抗炎药。

表1 2组类风湿关节炎患者基本情况统计

1.3 观察指标 观察2组患者治疗6个月后的临床表现及进行肌电图检查。检查方法：患者取仰卧位，把记录电极置于患者的双侧大鱼际肌及趾短伸肌上，检测尺神经运动和感觉神经传导速度、正中神经运动和感觉神经传导速度、腓总神经运动和感觉神经传导速度[5]。

1.4 统计学方法 采用SPSS16.0软件进行处理，正态计量资料采用“±s”表示，组间比较采用t检验；计数资料采用频数描述，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现 治疗6个月后，2组患者均伴有不同程度的过敏、脱发、胃肠道不良反应，但不良反应发生率差异无统计学意义。观察组有5例患者出现周围神经病变症状，而对照组没有发现此类病变，2组差异有统计学意义（P<0.05）。5例出现周围神经病变的患者均伴有不同程度的双手或双足麻木、疼痛及双足下垂的症状。

表2 2组类风湿关节炎患者服药6个月后的临床表现（n）

2.2 肌电图检查结果 与对照组相比，观察组正中神经、尺神经、腓总神经运动及感觉神经传导速度均显著缩短，差异有统计学意义（P<0.05，见表 3）。

出现周围神经病变的5例患者，立即停止服用来氟米特，并且积极给予药物清除的治疗，给予口服考来烯胺8g，3次/d，连服2周，5例患者的症状均有所改善，其中3例症状完全消失，2例有所好转。

表3 2组类风湿关节炎患者肌电图检查结果比较（cm/s）

3 讨论

目前，来氟米特引起周围神经病变仅见于RA患者[6]。其潜在机制大体有以下2种：（l）服药剂量过大或服用干扰其代谢的药物，导致来氟米特及其代谢产物在体内浓度升高而出现毒性反应[7]；（2）药物特异性神经毒性反应：尽管目前药物主要的神经损伤点（神经细胞体，突触前末梢或者传入突触）尚不清楚，但是根据患者的临床表现及电生理检查结果来分析，来氟米特可能具有直接的神经毒性作用[8]。来氟米特的主要药理机制在于有效抑制嘧啶生成，减少淋巴因子及抗体的分泌与合成，抑制炎症介质及免疫活性。尿嘧啶除了作为合成DNA不可或缺的前体物质外，也是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的重要成分之一，而后者与多种中间代谢物、异生物的Ⅱ相代谢密切相关，推测来氟米特引起周围神经病变的原因也有可能是由于这些转移酶转化的毒性代谢产物累积所致。本研究结果显示，来氟米特较甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶治疗RA疗效更显著，患者肌电图检查结果均显著优于对照组患者（P<0.05），但不良反应情况较差，其中周围神经病变显著多于对照组（P<0.05）。说明来氟米特虽然疗效显著但不良反应发生情况较高，临床应谨慎应用。

综上所述，来氟米特除了具有显著改善RA外，还可能会增加周围神经病变风险，因此权衡可能受益和需承受的风险后再决定RA患者的个体化治疗方案对于安全合理地使用来氟米特,减少药源性不良反应的产生值得临床医生的重视。

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[5]游玉红.肌电图检查检测2型糖尿病患者运动神经和感觉神经传导速度的临床意义分析[J].中国医疗前沿，2013，8(5):49.

[6]赵伟，张江林，黄烽.来氟米特所致周围神经病变的临床特点及防治[J].药物不良反应杂志，2011，13(4):228-231.

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