不同降糖药对糖皮质激素治疗糖尿病性耳聋疗效影响

陈波 朱常青 孙燕 张浩亮

随着我国人口老龄化日趋严重，老年人的听力问题越来越突出。尽管老年病的康复日益受到重视，但老年性耳聋仍为严重影响老年人生活质量的一道难题。糖尿病是加重老年耳聋的重要因素，随着对糖尿病的广泛重视和深入研究，糖尿病致听力损害逐渐引起社会的关注。国外研究表明，美国每年新增突发性耳聋患者4万～5万例[1]，其中16%的突聋患者合并2型糖尿病，每年糖尿病听力下降的发生率为33.3%[2]。突发性耳聋(sudden hearing loss，SHL)是指突然发生的（数分钟至3d）原因不明的感音神经性听力下降，至少有2个频率听力下降20dB以上，伴有眩晕、耳鸣等[3]。突聋病因众多，仅10%能找到明确病因，主要倾向于病毒感染、微循环紊乱、免疫因素等。糖尿病由于存在血液高凝状态、微血管病变，突聋发生率较高，可能与内耳毛细胞损伤、螺旋韧带供血障碍、血管纹功能障碍、耳蜗动脉或蜗轴螺旋动脉血管栓塞或血栓形成有关[4]。目前糖皮质激素是治疗糖尿病性耳聋的主要方法，有全身和局部用药两种方式，由于鼓室局部注射激素技术还不很成熟，可出现耳鸣、疼痛、中耳感染、耳膜破裂等不良反应，国内外将此列为二线用药，仍首选全身激素治疗。但全身激素治疗易致血糖升高,严重影响耳聋恢复，需及时降糖治疗，究竟选用胰岛素还是口服药降糖效果更佳，是临床工作者面对的主要问题。因此本研究通过探讨不同降糖药对糖皮质激素治疗糖尿病性耳聋疗效的影响，旨在临床上为内分泌科及耳鼻咽喉科的糖尿病性耳聋患者选择最佳降糖药，从而及早控制血糖，尽快促进听力恢复。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本试验为开放、随机对照的临床研究，研究方案获得医院伦理委员会的批准。选择2010年5月～2012年5月在广州市第十二人民医院内分泌科和耳鼻喉科住院的糖尿病性耳聋患者40例，随机分成胰岛素组和口服降糖药对照组，各20例，经耳科相关检查，排除外耳及中耳道疾病，符合中华医学会耳鼻咽喉科学会2005年（济南）耳聋的诊断标准[3]。所有患者检查血糖、糖化血红蛋白，确诊为2型糖尿病（符合中华医学会糖尿病学会2010年2型糖尿病诊断标准）[5]。胰岛素组20例(男9例，女 11 例)，平均年龄(53.3±8.8)岁，平均病程(18.0±5.0)d。对照组20例(男11例，女9例)，平均年龄(51.0±7.4)岁，平均病程(17.0±3.0)d。30例患者伴耳鸣，28例(70.0%)表现为单侧突发性耳聋，12例(30.0%)为双侧耳聋，电测听检查全部为感音神经性耳聋，9例(22.5%)为混合性耳聋。2组患者性别构成、年龄、病程等比较差异均无统计学意义，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 (1)确诊2型糖尿病，年龄在38～70周岁，性别不限。(2)单侧或双侧突然发生的听力下降(数分钟～3d以内)，未接受任何针对耳聋的治疗。(3)没有激素、前列地尔等药物使用禁忌证，明确告知激素全身应用可能的不良反应以及激素作为首选治疗的原因。(4)妊娠期妇女禁选。(5)除外中耳病变、梅尼埃病、听神经瘤和大前庭水管综合征、长期噪声接触史、耳毒性药物应用史、肝肾功能不全、恶性肿瘤、免疫系统疾病等。(6)患者均同意参与本研究并签署知情同意书。

1.3 研究方法

1.3.1 治疗方案 严格糖尿病营养饮食治疗，2组均以快速血糖仪监测每天三餐前30min、餐后2h及晚睡前共7次指尖微量血糖，共14d。胰岛素组使用胰岛素泵（美国美敦力公司712型）控制血糖，根据血糖值调整胰岛素（门冬胰岛素，即诺和锐，丹麦诺和诺德公司，DP50447）的用量，对照组选择瑞格列奈（诺和龙，丹麦诺和诺德公司，CR71625）2mg、阿卡波糖（拜糖平，拜耳医药保健有限公司，BJ15770）50mg、二甲双胍（格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，1001093）500mg,2～3次/d，每次1片控制血糖，目标为空腹血糖<6.0mmol／L，餐后2h血糖<8.0mmol／L。2组同时给予糖皮质激素（入院后予地塞米松注射液（湖北天药药业有限公司，51004011）10mg静脉滴注3d，再改服泼尼松片（天津天药药业有限公司，1005321）30mg顿服，1次/d，2周后逐渐减量，2个月后停药），静脉滴注银杏达莫注射液（山西普德药业有限公司，3100183）20mL扩张血管、前列地尔注射液（凯时，北京泰德制药有限公司，2310A）20μg改善微循环、甲钴胺注射液（弥可保，日本卫材株式会社，100867A）500μg营养神经等常规治疗，均1次/d，于治疗后7d、14d行纯音听阈均值(PTA)测定并疗效评估。

1.3.2 临床检查 患者均予下述检查。听力学检查：(1)纯音测听(就诊时、治疗后7、14d)：采用丹麦产MADSEN ORBTER 922型临床听力计在隔声屏蔽室内进行纯音测听检查，分别检测0.25、0.5、1.0、2.0、4.0和8.0kHz频率的听阈之和均值为准。听力减退标准参照WHO听力损伤分级法(1980年)及Beauchamp分级标准(1977年)，拟定语言频率(0.5、1.0和2.0kHz)听阈平均值>25dB及8.0kHz≥40dB列为听力减退[6]。(2)声导抗(声阻抗仪为德国Madsen 公司产)、耳声发射(DPOAE)、听觉脑干反应（ABR）。伴有耳鸣患者可行耳鸣匹配检查。有眩晕症状者行前庭功能检查。(3)冷热试验和变位性眼震检查为必做项目，姿势描记图(静态)和前庭诱发的肌源性电位检查为选做项目。其他检查：必要时可行颞骨高分辨CT或内听道MR检查，排除中耳炎、内耳畸形、内听道肿瘤等。治疗前均检查血常规、血糖、血脂、肝肾功能、凝血功能。

1.4 疗效分级判定标准 根据WHO标准[7]，听力损失26～40dB、41～55dB、56～70dB、71～90dB 和>91dB依次为轻度聋、中度聋、中重度聋、重度聋和极重度聋。(1)痊愈：受损频率听阈恢复至正常。(2)显效：受损频率平均听力提高30dB以上。(3)有效：受损频率平均听力提高15～30dB。(4)无效：受损频率平均听力改善不足15dB。(5)总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)／总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件包进行数据分析。正态计量资料采用“±s”表示，组间比较采用t检验，计数资料比较用χ2检验和秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组病例发病时听力障碍分级情况 2组SHL发病时听力情况，采用两独立样本的非参数秩和检验，差异无统计学意义(P=0.059)，2组发病时听力受损差异无统计学意义（见表1）。

2.2 疗效及不良反应比较 胰岛素组的总有效率为95%，显著高于对照组的80%，差异有统计学意义（χ2=5.53，P<0.05)。2组均未出现与激素有关不良反应（见表2）。

2.3 不同时间患者纯音听阈均值(PTA)的变化 2组在治疗后7、14d各进行1次听阈复查，治疗前2组PTA差异无统计学意义，治疗后7及14d2组PTA差异均有统计学意义(P<0.05，见表 3)。

表1 糖尿病性耳聋入院时听力障碍分级情况（n）

表2 2组糖尿病性耳聋患者疗效比较（n）

表3 2组糖尿病性耳聋患者治疗过程中纯音听阈均值(PTA)的变化(dB)

3 讨论

SHL是自1857年提出至今发病原因不明的感音神经性耳聋，目前发现病变位于耳蜗螺旋器的毛细胞、听神经传导通路或脑皮层各级听中枢，对声音的感受与神经冲动的传导发生障碍，引起听力下降[8],糖尿病性耳聋多为缓慢的、渐进性、两侧对称性，分为耳蜗性、蜗后性耳聋，以高频听力下降为主，偶以突聋的形式出现，可伴有耳鸣、眩晕等症。虽45%～65%的患者有自愈倾向[9]，但该病起病急，进展快，一旦发生应尽早治疗，如果诊断治疗不及时或不适当，易造成永久性耳聋。

现在认为SHL的可能病因包括病毒感染、循环障碍、膜迷路破裂及自身免疫反应等[10]。糖尿病诱发SHL的机制尚不清楚，可能与高血糖、高血脂有关，当前有3种观点：(1)糖尿病导致内耳微血管病变：Orita等[11]认为内耳微血管病变致血栓形成，内耳局部缺血而影响听力。Fukushima等[12]对13例生前患糖尿病的26具颞骨进行病理研究，发现耳蜗基底膜及血管纹血管管壁增厚，甚至血管完全闭塞。1978年，Costa 0A通过动物实验证明糖尿病的血管膜厚度是普通动物的10～20倍，内耳血流的急剧下降，导致感音神经性SHL[2]。有研究表明，伴高血压、糖尿病的老年人容易大脑微血管病变，引起慢性听力减退[13]。(2)糖尿病导致内耳微循环粘滞度升高：Garcia Callejo等[14]认为高粘滞综合征是糖尿病诱发SHL的主要原因，伴糖尿病SHL患者全血黏度及红细胞粘附性都明显高于对照组，其红细胞滤过率及变形性低于对照组。(3)糖尿病引起内耳代谢紊乱，导致螺旋神经节、毛细胞及膜迷路的损害，影响听力[15]。糖尿病诱发SHL是由上述原因综合作用所致。

目前临床上公认SHL是一种自身免疫性疾病[16]。赵丽萍等[17]研究发现SHL患者血清中内耳自身抗体阳性，表现双耳不对称性听力下降，说明与内耳免疫机制异常有关。Rarey等[18]研究发现，内耳存在糖皮质激素受体，以耳蜗为甚，激素主要通过该受体对内耳起到抗炎、消除水肿、改善血液循环、增强免疫抑制的作用。在国外许多研究也证实激素治疗的有效性[19]。德国2004年[20]、美国2012年[21]制定的突发性聋指南均将口服糖皮质激素作为首选治疗。目前普遍认为糖皮质激素是治疗SHL较为理想的药物。

关于糖皮质激素治疗SHL具体机制，可能通过以下途径发挥作用：激素可提高谷胱甘肽的浓度，抑制炎性细胞因子及调控转录因子，抑制一氧化氮合酶mRNA和活性氮介质的释放[22]进而发挥抗氧化作用；亦有研究认为，激素可能通过影响细胞增殖和凋亡通路中的效应分子发挥其抗凋亡作用，维持细胞数量的稳态[23]。总之激素通过抗炎和免疫抑制，影响内耳的蛋白质、水、离子代谢和血流供应来调节内耳的内环境平衡，进而改善听力。

Fukui等[2]研究发现，2型糖尿病突聋患者听力损失更严重，使用糖皮质激素血糖升高明显,需要胰岛素控制。本研究发现应用激素血糖升高显著，与Fukui等研究结果相似，但与口服降糖药组相比，胰岛素组血糖很快控制正常，总有效率为95%，明显高于对照组的80%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05），胰岛素组总体疗效优于对照组。本研究结果表明，糖皮质激素是治疗糖尿病性耳聋的有效方法，及早联合正规应用胰岛素有益于耳聋患者听力恢复。但在本研究中仍有少部分患者疗效较差，尤其是极重度以上突发性聋的患者预后更差，这与Moskowitz等的研究结果一致，考虑可能为患者糖尿病病程较长，耳蜗毛细胞损伤严重，或听神经脱髓鞘病变不可逆所致。本研究还发现耳聋起病时间长短对其预后非常重要,1～2周内获得治疗预后较好,超过1个月听力很难恢复，所以我们提倡在尽短时间内诊治,以提高糖尿病耳聋治疗的效果。尽管地塞米松疗效显著，但泼尼松龙疗效是否更强，有待我们以后进一步研究探讨。

综上所述，2型糖尿病是SHL的重要诱因之一，糖尿病合并SHL患者的预后较差，尽管全身激素治疗只有35%～89%的恢复率，但无论是单独给药还是联合其他药物,糖皮质激素仍然被普遍认为是糖尿病性耳聋的首选药物。在本研究中发现正规使用胰岛素比口服降糖药可以更快对抗激素所致血糖升高，更好促进耳聋恢复，因此我们在临床上应及早大力推广胰岛素联合糖皮质激素治疗糖尿病性耳聋。

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