奥美拉唑、泮托拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的影响

周 庄 鲁 一

（1 河南省职工医院药剂科，河南 郑州 450002；2 开封市中心医院药剂科，河南 开封 475000）

冠心病（coronary artery disease，CAD）是一种危害健康的临床常见病，而氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗已成为经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）后患者抗血小板治疗的标准方案[1]。但长期服用最常见不良反应即为胃肠道反应，引起恶心，呕吐等上腹部不适，大剂量应用可引起胃黏膜损伤及无痛性胃出血[2]。因此，加用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）以减少胃溃疡和胃出血的风险似乎已成为临床常规[3]。但有研究表明，PPI会影响氯吡格雷的抗血小板作用，增加心血管不良事件发生的风险[4]。因此，我们研究了接受PCI手术的185例患者，观察PCI术后氯吡格雷和阿司匹林常规治疗中加用奥美拉唑或泮托拉唑是否会对氯吡格雷抗血小板作用产生影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象：选择2012年6月至2013年6月在我院诊断为急性冠脉综合征（acute coronary sydrome，ACS）并接受了PCI手术的患者185例，年龄45～65岁，其中男性113例，女性72例。所有纳入患者无其他重症疾病，凝血功能正常。排除以下情况：①对氯吡格雷、阿司匹林、奥美拉唑和泮托拉唑有过敏者；②消化道溃疡患者；③近1个月有感染，自身免疫性疾病，血液系统疾病，恶性肿瘤等；④高血压患者及肝肾功能不全者。

1.2 分组及给药方法：122例患者随机分为三组，其中对照组57例，奥美拉唑组65例，泮托拉唑组63。三组均于术前给予300 mg氯吡格雷，100 mg阿司匹林，术后对照组给予氯吡格雷75 mg/d，阿司匹林100 mg/d，奥美拉唑组在此基础上加用奥美拉唑20 mg/d，泮托拉唑组加用泮托拉唑40 mg/d，连用1周。试验方案经院伦理委员会批准，患者对此知情同意。

1.3 仪器与试剂：波立维（硫酸氢氯吡格雷）：赛诺菲安万特（杭州）制药有限公司；拜阿司匹灵（阿司匹林肠溶片）：德国拜耳公司；奥克（奥美拉唑肠溶胶囊）：常州四药制药有限公司；泮立苏（泮托拉唑钠肠溶胶囊）：杭州中美华东制药有限公司；血小板聚集仪：美国Chronolog公司；二磷酸腺苷（ADP）：美国Sigma公司。

1.4 血小板聚集率的测定方法：患者于术后第8天空腹采血5 mL，置于枸橼酸钠抗凝管中。1 h内采用全血电阻法（whole blood-impedance based platelet aggregation，WBA）进行测量。将血小板聚集仪预热至37 ℃，加入样品和生理盐水，镍芯搅拌后插入铂丝电极，调零定标，调整好基线后，加入诱导剂ADP 10 μmol/L，最后仪器根据电极之间电流及电阻（Ω）的变化描绘出聚集曲线并记录下最大聚集率[5]。

1.5 统计学方法：所有资料采用SPSS13.0软件进行统计分析。以平均数±标准差（±s）表示，采用t检验。P＜0.05为检验有统计学差异。

2 结 果

三组的血小板阻抗变化见表1，对照组与奥美拉唑组血小板阻抗有显著性差异，P＜0.05，对照组与泮托拉唑组的血小板阻抗变化无显著性差异，P≥0.05。

表1 三组血小板阻抗的变化值（±s）

表1 三组血小板阻抗的变化值（±s）

分组 奥美拉唑组(n=65)泮托拉唑组(n=63)对照组(n=57)血小板阻抗变化(Ω) 10.17±1.69 8.68±2.23 7.52±0.46

3 讨 论

全血电阻法（WBA）是指使用全血血小板聚集仪，通过记录浸泡于血液电极间的微小电流或电阻变化而形成的聚集曲线，来观察体外血小板的聚集变化，记录最大聚集率，以评价血小板功能[6]。WBA法使用全血，无需离心等处理过程，更能反映生理条件下血小板的功能状态。

氯吡格雷是一种前体药物，在体内经肝细胞P450酶系代谢成有活性的物质发挥药效，其中CYP2C19 在氯吡格雷的活化中有重要作用[7]。PPI是一种氢离子ATP酶（H/K-ATP），在肝脏不同程度地通过细胞色素P450同工酶系统代谢，主要由CYP2C19、CYP3A4介导。多数研究认为PPI对氯吡格雷抗血小板作用的削弱效应可能主要源于对CYP2C19的竞争性抑制。但不同PPI对CYP2C19的依赖性不同，本研究也显示，奥美拉唑对氯吡格雷的抗血小板作用影响更强，可能与奥美拉唑在代谢中更依赖于CYP2C19有关，提示更有可能诱发CPI术后患者心血管不良事件。对于PPI加重心血管不良事件的机制研究，国外的报道较多：不同的PPI药物结构和代谢特点不同，对CYP2C19的依赖性也不同，另外CYP2C19基因的多态性等也都可能是影响氯吡格雷代谢激活的影响因素。

综上所述，PCI术后采用氯吡格雷和阿司匹林抗血小板治疗的患者，短期内可选用对CYP2C19依赖性更弱的泮托拉唑来减少胃出血发生的概率。

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