离子液体法合成盐酸吗啉双胍

2014-09-18杨光

大连大学学报 2014年3期

杨光

（大连大学环境与化学工程学院，辽宁大连 116622）

0 引言

盐酸吗啉双胍作为一种抗病毒药，早在20世纪50年代就已被人们用来治疗流感。随着医药科学的迅猛发展，盐酸吗啉双胍的新用途又被不断发现，如用于腮腺炎、水痘、麻疹、病毒性肺炎、病毒性角膜炎等疾病。在社会、科技不断发展的同时，盐酸吗啉双胍的用途逐渐扩大，用量逐渐增大，因此，对其合成进行研究具有较大的实际意义和应用价值。其合成方法主要有以二甲苯为溶剂，通过吗啉盐酸盐与双氰胺缩合以及在无溶剂的条件下吗啉盐酸盐与双氰胺固相缩合反应的合成方法[1-4]。在传统的合成方法中，易挥发的二甲苯有机溶剂能很好地溶解缩合反应物而被用做反应介质。但二甲苯的挥发性、毒性、易燃性和难以回收又会成为对环境有害的因素。因此，传统有机溶剂的替代研究是绿色化学领域的一个极其重要的部分，无溶剂有机反应、干反应、用水作介质的反应、超临界流体介质中的反应将成为洁净合成的重要途径。除此之外，离子液体被广泛应用来替代传统的有机溶剂，并已在有机合成、化学分离、电化学等领域显示出令人满意的效果。可以说，离子液体因绿色化学的兴起成为热点。离子液体是由离子组成的，在室温或接近室温下呈液体的物质。离子液体具有许多优点[5-8]，其中由于离子液体中阳离子和阴离子之间的不完全相互吸引，使得离子液体具有不同于水或有机溶剂的溶解性能。离子液体、双水相和超临界二氧化碳被称为二十一世界的绿色溶剂。

本文研究在离子液体为反应溶剂的条件下以吗啉、浓盐酸、双氰胺为原料通过缩合反应合成盐酸吗啉双胍。重点考察离子液体的用量、反应物的摩尔比、反应温度、反应时间等影响因素，研究盐酸吗啉双胍与离子液体分离和纯化的方法,希望在不远的将来，以离子液体为反应溶剂合成盐酸吗啉双胍将具有工业化前景。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

KDM型磁力搅拌电热套；上海W ZS21阿贝折光仪；IR-408红外光谱仪(岛津)及常规有机合成仪器；X-4数字显示显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)。离子液体[bmim]PF6(李长平课题组提供)、双氰胺、吗啉、盐酸均为分析纯。

1.2 盐酸吗啉双胍的合成

1.2.1 离子液体为溶剂合成

（1）合成路线

以[Bmim]PF6(1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐)离子液体为吗啉盐酸盐与双氰胺缩合反应的溶剂，合成路线如图1：

图1 盐酸吗啉双胍的合成合成路线

该方法以离子液体[bmim]PF6(1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐)为溶剂，吗啉与盐酸反应成盐，然后与双氰胺缩合。其典型的实验方案为：按计算的摩尔比加入 8.7 mL吗啉（0.10 mol），搅拌下加入 8.0 mL(0.10 mol)浓盐酸，进行中和，反应放热，可放置在冷水浴中冷却，降温后进行吗啉盐酸盐水溶液的浓缩除水，加入双氰胺9.2 g（0.11 mol），同时加5.0 mL[bmim]PF6离子液体作为反应溶剂，搅拌下加热溶解,继续加热回流,回流温度控制在135 ℃,保温3 h,有固体物生成。然后向体系中加入适量水，溶解生成固体，出现分层情况，将上层油状液体即离子液体回收利用，对下层含盐酸吗啉双胍的水溶液进行浓缩，对析出的固体产物用乙醇浸泡洗涤3次，温度为20～25 ℃，得纯净白色固体产品。盐酸吗啉双胍 17.5 g,产率为84.4%.测定产品的熔点。

（2）操作步骤

2 结果与讨论

2.1 离子液体合成方法的优缺点

用离子液体替代传统有机溶剂的反应方法有很多优点，离子液体作为有机反应的介质有很多优点：传统有机溶剂的挥发和污染问题得到改善；因为，该疏水性离子液体[9-10]在反应温度范围内能够很好地溶解缩合反应原料盐酸吗啉和双氰胺，反应完成后通过向体系加水，盐酸吗啉双胍由于很好的水溶性完全转移至水相，通过分离离子液体相和水相即可实现产物分离，实验操作的过程中省去了以二甲苯为溶剂使用量大，需要回收处理增大成本的问题，同时避免了固相合成法反应的难于控制，不稳定的缺点。从而降低了成本，简化了操作。解决了蒸出二甲苯带来的麻烦及对产品的玷污。离子液体反应法具有以下特点：收率高，工艺路线短，“三废”低，成本低，绿色无污染。

2.2 物料配比对反应收率的影响

以盐酸吗啉和双氰胺为原料缩合反应生成盐酸吗啉双胍，改变了盐酸吗啉与双氰胺的配比，随着双氰胺用量的增加，产率提高。在物料配比为1：1时就已经达到72.9%，而在物料配比为1.0：1.1时所得到产品的产率为 84.4%，综合收率及经济角度考虑，以1：1.1为最佳物料配比。如表1。

表1 吗啉与双氰胺配料比对反应的影响

2.3 缩合反应时间对反应收率的影响

改变吗啉与双氰胺缩合反应的时间，物料配比1：1，缩合反应温度为135 ℃左右，找到最佳缩合反应时间为3.0 h。结果见表2。

表2 缩合反应时间对反应的影响

表2数据表明，随着反应时间的延长，收率不断提高，到3.0 h收率达到84.4%。再延长反应时间，收率增加不明显。因此反应时间选择3.0 h为宜。

2.4 反应温度对反应收率的影响

我们可以看出，随着温度的升高，盐酸吗啉双胍的收率也逐渐增加。在缩合反应的过程中，由于吗啉盐酸与双氰胺反应过程中，温度到一定程度后，反应自发放热，很容易就超过 150℃，发生一些副反应，从而导致产品的收率降低。所以在反应到130℃就停止加热，使其冷却，反应的最佳温度是135℃。结果见表3。

表3 反应温度对收率的影响

2.5 离子液体用量对收率的影响

维持吗啉盐酸与双氰胺的摩尔比1.0:1.1，反应时间3 h，反应温度135℃，改变离子液体的用量，结果见表4。

表4 离子液体用量对率的影响

离子液体的用量应该能满足溶解缩合反应物的要求，实验表明在吗啉盐酸盐与双氰胺为0.1 mol和0.11 mol的条件下，离子液体的加入量5.0 mL较适合，再多加入影响不大。

2.6 离子液体重复使用次数对收率的影响

在缩合反应过程中，离子液体充当反应的溶剂，反应结束后通过加水将产品盐酸吗啉双胍转移至水相，通过离子液体相与水相两相分离，浓缩水相得到产品。

表5 离子液体重复使用对收率的影响

表5数据表明，离子液体重复使用3次，收率与第一次使用相近。表明该离子液体在反应温度范围内的良好稳定性。

2.7 产品测试

合成得到的盐酸盐酸吗啉双胍为无色晶体，易溶于水，具有苦味。产物盐酸吗啉双胍的熔点实测值：M.P207～210℃(文献值[4]206～212℃)。盐酸吗啉双胍的红外谱 IR/cm-1：3315.79（=NH）；3132.25（-NH）；1647.72（C=N）；1448.80(C-N)；1141.25(C-O)。由以上归属可见，产物中存在关键官能团伯氨基上的氮氢键、亚氨基上的氮氢键、碳氮双键、与双键碳共轭的碳氮键及碳氧单键等特征吸收峰，这与预期的产物结构一致。