小剂量顺铂化疗对早期声门型喉癌治疗的影响

李言冰，蔡晓军，李黎波

（南方医科大学南方医院 肿瘤科，广东 广州 510515）

小剂量顺铂化疗对早期声门型喉癌治疗的影响

李言冰，蔡晓军，李黎波Δ

（南方医科大学南方医院 肿瘤科，广东 广州 510515）

目的探讨手术、放疗和光动力治疗联合小剂量化疗治疗早期声门型喉癌的疗效和影响预后的因素。方法回顾性分析122例Tis～T2N0M0期声门型喉癌患者的临床资料。122例患者中，小剂量化疗采用单药顺铂（按体表面积50mg／m2）；共分为3组：行手术治疗联合小剂量化疗（手术组，n＝83），行放疗联合小剂量化疗（放疗组，n＝20）接受光动力治疗联合小剂量化疗（光动力组，n＝19）。结果手术组、放疗组和光动力组的3年和5年总生存率（overall survival，OS）分别为92.7%、93.8%和89.5%、89.5%和84.4%、89.5%。手术组、放疗组和光动力组的2年无瘤生存率（disease-freesurvival，DFS）分别为87.6%、79.4%和78.6%。手术组、放疗组和光动力组治疗后的2年局部控制率（local control，LC）分别为91.9%、84.4%和83.0%。3组中27例出现局部区域复发或颈部淋巴结转移，手术组中15例复发，放疗组中3例复发，光动力组5例复发，19例进行了挽救性手术。Cox多因素回归分析显示：前联合受侵、临床分期、治疗前卡氏评分是影响总生存率的独立因素。无瘤生存率的不良预后因素是前联合受侵（P＝0.027）和分化程度（P＝0.041），前联合受侵也是局部控制率（P＝0.047）的不良预后因素。结论通过对早期声门型喉癌患者的回顾性分析，手术组、放疗组与光动力组3种治疗方法疗效相近，均达到了较好效果。光动力治疗和放射治疗可以作为早期声门型喉癌的主要治疗手段，光动力治疗和放疗联合小剂量化疗很大程度保存正常喉结构和功能，大幅度提高患者生活质量。治疗前KPS评分、声带活动受限及分化程度是影响OS的主要因素。

早期声门型喉癌；手术治疗；放疗；光动力治疗；化疗；预后因素

早期声门型喉癌是指Tis-T2病变且无颈淋巴结及远处转移［1］。喉癌是头颈部肿瘤中常见的恶性肿瘤，占全身恶性肿瘤的5.7%～7.6%，好发年龄为50～70岁，男性较女性多见，声门型喉癌是喉癌最常见的类型，占喉癌的50%～70%［2］。随着喉癌诊断治疗水平不断提高，声门型喉癌的治疗更加注重喉功能的保护、喉部结构的完整、喉功能的保留、降低复发率等［3］。目前，喉癌治疗仍以手术治疗和放疗为主，但手术会破环喉部的正常结构，严重影响患者的发声功能，放疗和光动力治疗对保持正常的发音功能具有较明显的优势。早期喉癌治疗后局部复发和淋巴结转移在临床上并不少见，复发率在10%～50%之间［4］。回顾性分析2000年1月～2013年1月在南方医科大学南方医院接受手术、放疗和光动力治疗的早期声门型喉癌患者的疗效，并进行预后因素分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2000年1月至2013年1月南方医科大学南方医院收治的经病理证实的Tis～T2N0M0期声门型喉鳞癌患者122例，本研究通过伦理委员批准。男119例，女3例。年龄29～84岁，平均年龄（60.8±10.3）岁。按世界卫生组织分级标准：高分化61例，中分化56例，低分化5例；根据美国癌症联合委员会 TNM（Tumor Node Metastasis，TNM）分期：Tis12例，T1a42例，T1b29例，T239例；临床分期：0期12例，Ⅰ期71例，Ⅱ期39例；前联合侵犯70例，未侵犯52例；手术组83例，放疗组20例，光动力组19例。3组早期声门型患者的一般临床资料情况，（见表1）。治疗前检查包括病史采集，体格检查，间接喉镜（77例行纤维喉镜检查），颈部CT及血生化检查等。

表1 3组早期声门型喉癌患者一般临床资料［n（%）］Tab.1 Clinical characteristics in 122 cases of early glottic carcinoma［n（%）］

1.2 治疗方法 手术组47例行一侧声带切除，21例行双侧声带切除，12例行垂直半喉切除术，3例行全喉切除术。放疗组采用6MVX或Co60-γ线外照射全颈野40 Gy，缩野避脊髓加量，每天加小野补充照射1.2 Gy，作为一天中的第2次照射。具体剂量1.8～2 Gy／次，总剂量60～70 Gy，6～7周。光动力组先按2mg／kg静滴光敏剂PHOTOFRIN，48 h以后通过喉镜插入光导纤维，用630 nm激光进行照射，1～2 d后经喉镜清除喉癌坏死组织，并且对位置较深肿瘤部位及新暴露的病灶行第2次照射，再清除局部病灶的坏死肿瘤组织。小剂量化疗采用静滴顺铂（cis-Dichlorodiamineplatinum，DDP）化疗（南京制药厂有限公司生产，国药准字H20030675），50 mg／m2。化疗前静注托烷司琼（由扬州制药生生产，国药准字H20050075）止吐，静注地塞米松（江苏涟水制药有限公司生产，国药准字H32020165）10mg预防过敏反应，同时水化，每3周1次，重复2～4周期，3组化疗方案相同。

1.3 评价标准 治疗前的卡氏评分根据Karnofsky功能状态评估标准进行评估；喉功能评价标准：发音质量，声嘶，进食、吞咽等功能采用修改后的美国密执安大学头颈部患者生存质量表（university of Michigan head and neck quality of life，HNQOL）［3］对早期声门型喉癌患者进行进行评价，最后将初始分值转化为范围0～100的转化分值，喉功能改善等级分为基本恢复正常（complete response，CR，80～100分）、PR（partial response，PR，60～80分）和 NR（none response，NR，＜60分）［5］。

总生存率（overall survival，OS）从治疗开始至任何死因所致的死亡或末次随访时间；无瘤生存率（disease-free survival，DFS）从治疗开始至喉癌复发、转移或因喉癌死亡时间；局部控制率（local control，LC）从治疗开始至首次局部复发时间。

1.4 组间可比性 作为回顾性研究，时间跨度长，在临床资料的统计过程中，对病例偏倚在设计阶段、实施阶段和资料分析阶段就加以控制，变量缺失值直接省略不录入，分析也一般剔除这样的样本，但也采用了一些替换的方法，比如均值替换法，回归替换法，多重替代法等，多种方法的综合，使临床资料更加完整，尽可能排除选择偏倚，缺失值不全等问题，3组之间具有可比性。早期声门型喉癌的治疗有待进行前瞻性随机对照研究，从而为治疗手段的选择提供更严谨、科学的依据。

1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，采用Kaplan Meier法计算生存率、无瘤生存率和局部控制率，单因素分析采用Logrank检验，用Cox回归模型进行预后因素分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访 随访截止到2013年5月1日，所有病例随诊时间2.0～160.0月，中位随访（77.6±51.3）月，共8例失访，手术组5例失访，放疗组2例失访，光动力组1例失访。手术组中位随访期104.0月［（49.1±34.7）月］，放疗组的47.0个月［（70.7±36.7）月］，光动力组中位随访期 77.0个月［（86.2±55.0）月］。

2.2 治疗效果 3组中死于喉癌6例，8例失访定为死亡或复发，死于第二原发恶性肿瘤1例，死于心血管等其他疾病1例。手术组、放疗组和光动力组的3，5年总生存率（OS）分别为92.7%、93.8%和89.5%，89.5%和84.4%、89.5%（P＝0.813，见图1）。手术组、放疗组和光动力组的2年无瘤生存率（DFS）分别为87.6%、79.4%和78.6%（P＝0.403）。手术组、放疗组和光动力组治疗后的2年局部控制率（LC）分别为91.9%、84.4%和83.0%（P＝0.486，见图2）。手术组、放疗组与光动力组3组间的总生存率（OS）、无瘤生存率（DFS）和局部控制率（LC）差别无统计学意义。

图1 3种治疗方法总生存率曲线Fig.1 Overall survival curves of three therapeuticmethods

图2 3种治疗方法局部控制率曲线Fig.2 Local control curves of three therapeutic methods

2.3 喉功能改善 喉功能改善的疗效的比较（见表2），手术组与放疗组、手术组与光动力组的组间的差异有统计学意义（P＜0.05），放疗组与光动力组的差异无统计学意义，光动力治疗、放疗与手术相比，喉功能保留率高。

表2 3组喉功能改善情况的比较［n（%）］Table 2 Compared three groups of improvement of laryngeal function［n（%）］

2.4 并发症情况 声门型喉癌经3种方法治疗后，放疗组出现1例第二原发恶性肿瘤（食管癌1例），4例放射性咽炎／皮炎，1例肺部感染，1例患者出现吞咽困难。光动力组有1例患者没有严格避光，出现光过敏皮炎，1例出现呼吸困难，行气管切开术。手术组出现2例皮下气肿，6例切口感染，4例肺部或支气管感染，1例喉腔狭窄。

2.5 复发转移 全组27例出现局部复发或颈部淋巴结转移，其中原发灶复发23例（85.2%），颈部淋巴结转移4例（14.8%），手术组中15例复发，放疗组中3例复发，光动力组5例复发，3组间复发率的差别无统计学意义，27例患者中，19例行挽救性手术，4例接受放疗，2例接受光动力治疗，2例未行治疗。

2.6 预后因素分析 单因素分析表明治疗前KPS评分、声带活动受限和分化程度是影响总生存率（OS）的重要因素（见表3）。Cox多因素分析显示前联合受侵（P＝0.047）、临床分期（P＝0.018、治疗前KPS评分（P＝0.001）是影响总生存率（OS）的独立因素（见表4）。DFS的不良预后因素是前联合受侵（P＝0.027）和分化程度（P＝0.041），前联合受侵是 LC（P＝0.047）的不良预后因素。

表3 早期声门型喉癌患者的临床病理特征对OS影响的单因素分析Tab.3 Analysis of the impact of early glottic cancer patientswith clinical and pathological features of OS on univariate

表4 早期声门型喉癌患者的临床病理特征对OS影响的Cox多因素分析Tab.4 Analysis of the impact of Multivariate Cox early glottic cancer patients with clinical and pathological features of the OS

3 讨论

目前治疗早期声门型喉癌的主要方法是手术和放疗，此外，光动力疗法也逐渐成为早期声门型喉癌的主要治疗方法。喉癌的治疗目的在于注重保护喉功能、保留嗓音功能、降低复发率等方面［6］。迄今为止，国际上早期声门型喉癌还没有放疗、手术和光动力治疗的前瞻性随机对照研究。本文回顾性分析3种治疗方法疗效，结果表明手术组的总生存率（OS）、2年局部控制率（LC）和2年无瘤生存（DFS）与放疗组和光动力组无显著差异。Osborn［7］回顾性分析了早期声门型喉癌（Tis、T1a期）单纯手术和单纯放疗，34例接受放疗，23例接受激光手术治疗，结果显示早期声门型喉癌放疗与激光手术治疗的无瘤生存率（DFS）、局部控制率（LC）相似，本研究结果与其一致。近年来，随着头颈部外科的发展，早期声门型喉癌的治疗重点从单纯强调提高生存率转为同时注重生存时间和生存质量，喉功能相关的生存质量已成为喉癌患者的远期康复指标。光动力治疗和放疗很大程度保存正常喉结构和功能，大幅度提高患者生活质量，正好符合提高患者远期的生活质量这一目标。在手术、放疗和光动力治疗所需费用方面，有研究表明放疗和光动力的花费相当，而手术治疗是放疗、光动力治疗费用的2倍多［8］。此外，光动力和放疗与手术相比，并发症相对更少，因此，光动力治疗与放疗一样，也被认为是早期声门型喉癌的主要治疗方法。在大部分欧洲国家，手术作为早期声门型喉癌的首选，而在北欧和美国，初次治疗多选择放射治疗［9］。Biel［10］等研究光动力治疗可以治愈声门癌前病变及早期声门喉癌（包括Tis、T1、T2期病变）且能够保存正常组织，还可以用于保守放疗后复发的患者，可以保留语音功能，又无需行喉切除术。本研究有2例初治患者行放疗后复发，患者拒绝手术治疗，选择光动力治疗，后均获得痊愈。早期声门型喉癌放射治疗和光动力治疗的共同的优点在于［11-13］：①患者所受的创伤小，喉部外形无明显改变；②疗效好，治愈率较高；③保留了喉的呼吸和发音功能；④局部复发，可用手术治疗来补救。

在喉癌尤其是早期声门性喉癌的治疗中，保留完整喉结构，发挥正常功能是治疗的难题，也是研究的侧重点。近年来，早期声门型喉癌行传统手术或激光治疗越来越多，但是正常喉功能的保留通过手术是很难达到的。光动力治疗为保留喉功能提供了一个重要方法，不仅可以很大程度保留喉功能，还可以避免手术带来的痛苦，是一种有前景的治疗方式［14］。单纯放疗和光动力治疗主要用于Ⅰ期和Ⅱ期的喉癌中，一般认为对于早期喉癌的治疗手术、放疗和光动力治疗的疗效相当，Smee等［15］报道喉癌、口腔、口咽等 T1、T2病变，放疗可取得与手术相似的疗效。Jing等［16］分析了早期声带癌（T1N0M0）单纯放疗的效果，中位放射总剂量为68Gy，5年及10年生存率分别为84%和74.9%，5年局部控制率为82%。Jr Franco［17］指出早期声门型喉癌经过规范的光动力治疗后，仅2.1%患者出现原发灶复发或者淋巴结转移。外科手术切缘是影响早期喉癌患者术后复发的主要临床病理因素，喉癌术后复发时间多发生在术后3年内，因喉癌术后复发明显降低患者生存率［18］。故本研究采用放疗、光动力治疗、手术联合小剂量顺铂化疗，可以降低原发灶复发率，也能够预防颈部淋巴结转移。同时小剂量的化疗对患者副作用不大，可以耐受，从远期观察，患者受益较大。

综上所述，从早期声门型喉癌的疗效和喉功能保留等主要因素来看，光动力治疗、放疗联合小剂量化疗可以作为早期声门型喉癌的主要治疗方法。放疗或者光动力治疗无效或失败后，仍然可以行挽救性手术联合化疗或者放疗也可以取得不错效果。小剂量单药顺铂（50mg／m2）化疗联合手术、放疗、光动力治疗可以降低早期声门型喉癌特别是前联合受侵犯的患者的局部复发率。早期声门型喉癌的治疗有待进行前瞻性随机对照研究，从而为治疗手段的选择提供依据，具体机制有待进一步研究。

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（编校：李璐璐）

Im pact of small doses of chemotherapy for patients w ith early glottic carcinoma

LIYan-bing，CAIXiao-jun，LILi-boΔ
（Department of Oncology，Nanfang Hospital of Southern Medical Uiversity，Guangzhou 510515，China）

ObjectiveTo investigate the curative effect of surgery，radiotherapy and photodynamic therapy combined with chemotherapy on early glottic carcinoma and prognostic factors.MethodsClinical data of 122 cases of early glottic carcinoma with Tis～T2N0M0were analyzed retrospectively.Small doses of chemotherapy applied to single drug cisplatin（according to the surface area of50mg／m2）.83 patients underwent surgical treatments combined with chemotherapy，20 cases accepted radiotherapy combined with chemotherapy and 19 cases accepted photodynamic therapy combined with chemotherapy.ResultsThe 3 and 5 years overall survival rates（overall survival，OS）of surgery group，radiotherapy group and photodynamic group were 92.7%，93.8%and 89.5%，89.5%and 84.4% ，89.5%，respectively.The 2-year disease free survival rate（diseasefreesurvival，DFS）were 87.6%，79.4%，78.6%，respectively.The 2-year local control rate（local control，LC）were 91.9%，84.4%，83.0%，respectively.27 cases suffered from tumor recurrence ormetastasis，15 cases in the surgery group，3 cases in the radiotherapy group and 5 cases in the photodynamic group，among them 19 patients accepted salvage surgery.Multifactor retrospective analysis indicated anterior commissure invasion（P＝0.047），clinical stage（P＝0.018）and KPS score before treatment（P＝0.001）were independent adverse prognostic factors for OS.Anterior commissure invasion（P＝0.027）and differentiation degree（P＝0.041）were adverse prognostic factors for DFS.Anterior commissure invasion was also poor prognostic features for LC（P＝0.047）.ConclusionRadiotherapy and photodynamic therapy combined with chemotherapymay be the first or very important treatment on early stage glottic squamous cell cancer（Tis～T2N0M0）.High preservation rate of laryngeal function with radiotherapy and photodynamic therapy combined with chemotherapy can significantly improved quality of life of patients.Curative effect of three groups was similar，and three kinds of curative methods achieved good effect.KPS score before treatment，glottis impair and differentiation degree were the main adverse prognostic factors for early stage glottic carcinoma.

early glottic carcinoma；surgery；rediotherapy；photodynamic therapy；chemotherapy；prognostic factors

R739.6

A

1005－1678（2014）03－0093－05

广东省科技计划项目（2010B031600246）

李言冰，男，硕士，研究方向：肿瘤临床研究，E-mail：lyb115121＠163.com；李黎波，通信作者，男，博士，副主任医师，研究方向：肿瘤光动力治疗，E-mail：liboli＠yahoo.cn。