大环内酯类、二甲胺四环素、妥舒沙星对大环内酯类抗药性儿童肺炎支原体肺炎疗效与抗菌作用的对比研究

林鲁飞，卢维城，吴艳洪

（1.海南省海口市第三人民医院 儿科，海南 海口 571100；2.海南省人民医院 儿科，海南 海口 570203）

大环内酯类、二甲胺四环素、妥舒沙星对大环内酯类抗药性儿童肺炎支原体肺炎疗效与抗菌作用的对比研究

林鲁飞1，卢维城2Δ，吴艳洪1

（1.海南省海口市第三人民医院 儿科，海南 海口 571100；2.海南省人民医院 儿科，海南 海口 570203）

目的观察3种不同抗生素—大环内酯类、二甲胺四环素、妥舒沙星—对大环内酯类抗药性肺炎支原体肺炎（macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae，MRMP）的疗效。方法选取海南省第三人民医院收治的188例确诊为肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae，MP）患儿为研究对象。PCR检测患儿是否有大环内脂耐药基因，对检测为MRMR的患儿分成4组，分别采用阿奇霉素、克拉霉素、妥舒沙星、二甲胺四环素4种药物进行治疗，观察各组退热情况。将检测结果中显示为大环内酯类敏感性肺炎支原体肺炎（macrolide-sensitivemycoplasma pneumoniae，MSMP）的患儿分为阿奇霉素组与克拉霉素组，观察MRMP与MSMP在相同治疗方法下的疗效差异。结果共检测出150例MRMR患儿，其中134例为23S rRNA 2063位点A→G突变；38例MSMP患儿。MRMR患儿4组4抗生素治疗后8 h退热患儿比例分别为阿奇霉素41%，克拉霉素48%，妥舒沙星69%，二甲胺四环素87%。其中两大环内酯类抗生素组（阿奇霉素组、克拉霉素组）用药后平均发热天数明显多于妥舒沙星组和二甲胺四环素组（P＜0.01）。通过DNA拷贝数测算，发现经过48～96小时治疗，二甲胺四环素组患者肺炎支原体下降明显（P＝0.016）高于妥舒沙星组（P＝0.049）、阿奇霉素组（P＝0.273）、克拉霉素组（P＝0.107）。结论大环内酯类抗生素对MRMP的抑菌及治疗作用不强。对于年龄≥8岁的MRMP患儿，适合选用二甲胺四环素作为治疗药物。

大环内酯类抗生素；二甲胺四环素；妥舒沙星；大环内酯类抗药性儿童肺炎支原体肺炎；疗效；抑菌效果

肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae，MP）是临床常见的呼吸系统感染疾病，多发于儿童及青年人群。肺炎支原体介于细菌和病毒之间，能独立生活，无细胞壁，能穿过滤菌器，可在无细胞的培养基上生长繁殖，含有RNA和DNA，经代谢产生能量。因此，临床中，使用蛋白质合成抑制剂（大环内酯类、四环素类抗生素）、DNA合成抑制剂（喹诺酮）等传统抗菌药物效果不佳。一般情况下，14、15环-大环内酯类抗生素是临床常用的儿童MP治疗药物。然而，大环内酯类耐药性肺炎支原体肺炎（macrolide-resistantmycoplasma pneumoniae，MRMP）自从 2000年在日本首次被报道以来，其发病率在亚洲地区，特别是中国呈逐年上升趋势［1-2］。而且，目前该病在欧洲、北美地区的发病率也非常高，其中大部分患者是儿童［3-4］。这种耐药性的最常见机理是MP的 23S rRNA 2063位点 A→G（A2063G）突变［5］。发生A2063G及A2063C突变的MP对14、15环－大环内酯类抗生素有着极强的耐药性。但是，其对于16环－大环内酯类抗生素的耐药性，会因药不同而异［1，4］；发生 C2617G突变的 MP对 14、15环－大环内酯类抗生素的耐药性，可根据药物不同，表现出由强到中等不等的水平，另外，其对16环－大环内酯类抗生素的耐性极强［6］。发生A2064G突变的MP对14、15、16环－大环内酯类抗生素也有很强耐药性，因其出现频率低，目前关于其对各种大环内酯类抗生素的耐药性情况尚无明确报道。

大环内酯类抗生素治疗MRMP的疗效弱于治疗大环内酯类抗生素敏感性肺炎支原体肺炎（macrolide-sensitive mycoplasma pneumoniae，MSMP）［7］，现行儿科呼吸系统感染指南［1］建议，当患者疑似MRMP或经48 h大环内酯类抗生素治疗未退烧时，应使用二甲四环素或妥舒沙星替代大环内酯类抗生素。妥舒沙星是喹诺酮类抗菌药物，有报道称其抗菌谱较广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌（包括MP）均有良好抑制作用，已被批准应用于社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的治疗中［8-9］。该药对MP的最低抑菌浓度与二甲四环素低至同一水平。但该药尚未被批准应用于治疗MRMP。鉴于此，本研究的旨在观察15-环大环内酯（阿奇霉素）、14环大环内酯类（克拉霉素）、二甲四环素、妥舒沙星类抗生素在治疗MRMP中的作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2008年3月～2014年3月在海南省第三人民医院儿科就诊的188名CAP患儿为研究对象。肺炎的诊断按中华医学会公布的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》［1］中的诊断标准进行诊断：考量患者的症状与体征，包括咳嗽、发热、多痰、呼吸困难、胸痛、呼吸音异常；放射线诊断符合肺炎表现。所有患儿家长均签署“知情同意书”。本研究得到海南省第三人民医院的伦理道德审查委员会批准。另外，本文的研究对象并未纳入医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）。因为医院获得性肺炎患者中MRMP的发病率极低，且60%以上的HAP都是呼吸急性肺炎（ventilator associated pneumonis，VAP），有必要接触机械通气的儿童患者极少［10］。

1.2 研究方法 设患儿初诊日为就诊第0日。二诊于2～4日进行，三诊于7～14日进行。每次就诊收集患儿鼻咽分泌物，培养以供进行聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）。于初诊及三诊，检测患儿外周血白细胞计数、C反应蛋白、MP抗体滴度；拍摄胸片。约3日，可明确患儿是否为大环内酯类抗生素耐药性肺炎。患儿每次就诊收集到的临床信息（症状、体征、实验室检查结果等）均予以保存。

患儿选用何种抗生素治疗不做随机分配，一律根据临床真实情况（接诊医者基于领域知识、经验对具体患者病情的认知）选用抗生素治疗。阿奇霉素（安徽仁和药业有限公司，国药准字H20093855）的用量是10mg／kg，每日1次。克拉霉素（上海雅培制药有限公司，国药准字H20033044）、二甲胺四环素（湖北弘景化工有限公司，国药准字M019501）、妥舒沙星（珠海经济特区生物化学制药厂，国药准字H19990164）的用药剂量分别为15mg／kg、4mg／kg、12mg／kg，每日2次。以上剂量均参考药物说明书制定。另外，从医学伦理出发，并参考《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》，若二诊未见患儿症状改善，主治医师需根据患儿年龄调整应用抗生素：≥8岁者改为二甲胺四环素，＜8岁者改为妥舒沙星。更改用药后不对分组产生影响，患儿仍然属于原组。且本研究主要观察48 h退热情况，二诊时间点＞用药后48小时，不会对该指标产生影响。

通过PCR检测，明确患儿是否为MP，其中符合1.1中对研究对象的要求的进一步进行基因突变检测，确定患儿为MRMP或MSMP。将MSMP患者按照使用的抗生素，分为阿奇霉素组、克拉霉素组；将MRMP患儿分为阿奇霉素、克拉霉素、妥舒沙星、二甲胺四环素4组。

1.3 采样及PCR 使用无菌棉签采集患儿的鼻咽分泌物，室温保存，进行 PCR，余样本存于 －80℃。用于分离与（MIC）检测的培养基为液态、胸膜肺炎样有机物质［15］，加0.5%葡萄糖，20%支原体添加物G，0.0025%酚红试剂。应用 DNA提取仪（Applied Biosystems，Co.Ltd，德国），按照说明书指定步骤，提取DNA。使用实时PCR定位基因编码为P1的黏附素［16］。同方法、同量样本重复操作3次，若3次均阳性，确定该样本为MRMP阳性；若至少1次为阴性，则确定该样本为MRMP阴性。

1.4 23S rRNA大环内酯类抗生素耐药性基因突变位点检测 使用上述取得阳性PCR检测结果的样本，应用直接测序法，检测位点 2063、2064、2617 MP 23S rRNA的突变［2，16，17］。使用热循环仪加引物，Taq聚合酶进行槽式 PCR，使用 PCR净化仪（LuBian，南京，中国）对PCR产物进行净化。净化后置于3%琼脂中电泳。确定某一带型后，使用BigDye Terminator V3.1循环测序仪（Applied Biosystems，Co.Ltd.，德国）进行标注。每个位点上是否存在突变通过序列扫描机确定有MP相应位点突变的感染患儿即诊断为MRMP患儿；有感染，但无相应位点突变的患儿即诊断为MSMP患儿。

1.5 药物敏感性 用微稀释法确定5种抗生素的MIC［18-20］。简要步骤为：将含有105～106CFU／mL肺炎支原体培养基置于96微孔反应板上，于37℃孵化6～8 d。抑菌剂的发挥抑制有机物生长的最小浓度即为MIC：未添加药物对照组培养基颜色转变同时，添加药物组培养基颜色未发生转变，即可确定为该浓度。

1.6 统计学方法 使用SPSS18.0进行数据分析。通过秩和检验对比患儿平均年龄及患儿应用抗生素后的平均发热天数。使用配对t检验对抗生素用药后3个时间点的肺炎支原体细菌计数进行对比。

2 结果

2.1 患儿一般资料比较 2008年3月至2014年3月间，共采集CAP唾液样本2505份。其中，523例通过实时PCR或细菌培养检测出MP阳性，进一步筛选后，291份符签署知情同意书，参与研究。最终188名患儿纳入研究，采样进行基因突变分析。患者的一般资料见表1。所有诊断为肺炎支原体肺炎的患儿中，33%年龄≤5岁。2011年至2012年间，由于亚洲大范围爆发的支原体肺炎感染，该病在中国发病率大幅提高［6］。这次爆发的主要易感人群是≤5岁的儿童。MR与MS患儿间，平均年龄、不同年龄组患儿数量、性别比例、入院人数无统计学差异。

表1 纳入研究的188例患儿的一般资料Tab.1 Categorical variables of188 pediatric patients

对确诊为MSMP的患儿，给予阿奇霉素和克拉霉素治疗，2组患儿的平均年龄、不同年龄组患儿数量、性别比例比较无统计学差异（见表2）。确诊为MRMP的患儿，给予阿奇霉素、克拉霉素、妥舒沙星和二甲四环素治疗。阿奇霉素组中，10名患者在二诊后将抗生素改为妥舒沙星或二甲四环素；克拉霉素组中，13名患者在二诊后将抗生素改为妥舒沙星或二甲四环素。疗组中，入院治疗患者的性别间无统计学差异，但二甲四环素组患儿的平均年龄显著高于妥舒沙星组患儿（P＜0.05）。两阿奇霉素组间与两克拉霉素组间，各年龄组患儿数，各性别患儿数有统计学差异。二甲四环素组年龄在2～5岁间的患儿数明显低于妥舒沙星组（P＝0.0401）；二甲四环素组6～7岁患儿数明显低于其他各治疗组（P＜0.0001）；二甲四环素组＞8岁患儿的数量明显高于其他治疗组（P＜0.0001）。

表2 188名患儿分组用药情况Tab.2 Condition of188 pediatric patients in group and medicine

2.2 药物敏感性 表3按照是否有相关位点突变分组，显示了5种抗生素的MIC范围、MIC50、MIC90。125个MRMP菌株中，14、15－环大环内酯类类抗生素的MIC90分别为：红霉素＞128μg／mL；克拉霉素 ＞128μg／mL；阿奇霉素 ＝128μg／m L。妥舒沙星与二甲四环素显示出良好的抗肺炎支原体菌株活性，其 MIC90分别为0.5μg／mL，2μg／mL.

表3 141例采样菌株体外抗肺炎支原体活性Tab 3 In vitro antimycoplasma activity against 141 clinical isolates of M

2.3 临床疗效 各抗生素治疗MSMP与MRMP患儿的疗效如表4、表5所示。MS菌株的患儿中，阿奇霉素和克拉霉素治疗效果均佳。MR菌株患儿中，二甲四环素与妥舒沙星疗效优于大环内酯类抗生素（P＜0.01）；二者间，二甲四环素疗效显著优于妥舒沙星（P＝0.047）。

表4 大环内酯类抗生素治疗MSMP的疗效Tab.4 Clinical efficacies ofmacrolides against MS M.pneumoniae pneumonia

表5 大环内酯类抗生素（阿奇霉素、克拉霉素）、二甲四环素、妥舒沙星对MRMP的疗效Tab.5 Clinical efficacies ofmacrolides（azithromycin and clarithromycin），minocycline，and tosufloxacin against MR M.pneumoniae pneumonia

2.4 抑菌效果 应用抗生素前／后MP在3个时间点（用药前、用药48～96 h间、用药后）的DNA拷贝数结果如下。“DNA拷贝数”为各治疗组中所有患者的DNA拷贝数的平均值±标准差。在MS对照组中，MP的DNA拷贝数在大环内酯类抗生素治疗后48～96 h间从（4.2±0.3）×104降至（1.7±1.4）×103（阿奇霉素组）；从（3.3±0.5）×104降至1.6×103±5.0×103（克拉霉素组）（P＝0.001，见图1）。然而，该数值在MR患儿中下降较为缓慢：阿奇霉素组从（3.5±0.38）×104降至（2.2±0.14）×104（P＝0.273）；克拉霉素组从（3.8±0.36）×1043降至（9.2±0.7）×103（P＝0.107）。应用妥舒沙星与二甲四环素治疗的MR患儿中，该数值下降明显：前者从（6.6±0.27）×104降至1.2×104±5.4×10；后者从（3.1±0.32）×104降至2.0×103±4.2×103。二甲四环素组（P＝0.016）较妥舒沙星组下降更快（P＝0.049，见图 2）。

图1 实时PCR测得的平均MSMP的DNA拷贝数Fig.1 DNA copy numbers in MSMP patients by real-time PCR results

图2 实时PCR测得的平均MRMP的DNA拷贝数Fig.2 DNA copy numbers in MRMP patients by real-time PCR

3 讨论

MRMP在中国发病率逐年上升。因其对大环内酯类抗生素具有遗传抗性，大环内酯类抗生素在治疗MRMP中取得的疗效远不如治疗MSMP的疗效［14-16］。大部分使用大环内酯类抗生素治疗该病的患者无法取得退热、咳嗽缓解等疗效。在本研究中，服用不同药物的MR患者的48 h内退热比例为：阿奇霉素组41%；克拉霉素组48%；二甲四环素组87%；妥舒沙星组69%。MP的DNA拷贝数的下降趋势与各组患者临床症状改善情况吻合。

近期，一些国外的研究也有类似的疗效报道［24］。Okada等报道，抗生素治疗后，48小时内退热比例为：大环内酯类46%（5名患儿使用阿奇霉素治疗，8名患儿使用克拉霉素治疗）；二甲四环素90%；妥舒沙星69%［21］。其研究中记录了实时PCR检测的细菌抑制情况，发现使用二甲四环素患儿的MRMP细菌计数下降快于使用妥舒沙星患儿。但其研究所收集的妥舒沙星患儿样本较小（n＝6）。本研究的样本量更大，同时也得到了和Okada等人研究相似的结果，即二甲四环素在治疗儿童MRMP方面，比大环内酯类抗生素及妥舒沙星更有疗效，特别是再减短病程与降低MRMP细菌计数方面，效果尤为突出。然而，临床用药时还应考虑四环素类药物的重要副作用：在＜8岁患者群里易造成牙本质着色（黄色、灰褐色）。为防范这种情况的发生，有必要研究适合＜8岁患儿使用的治疗MRMP的药物。

妥舒沙星是一种新近被批准上市的喹诺酮类儿科抗菌药物［1，14，20］。其使用范围为盘尼西林耐药性肺炎双球菌感染所指的CAP或急性中耳炎，且患者使用其他药物无法取得疗效。妥舒沙星尚未被批准应用于MP治疗。本研究中，我们观察、评估了该药再治疗儿童MR中的疗效。结论虽然表明其疗效好于大环内酯类抗生素，但却逊于二甲四环素。可见，临床急需发现能够治疗儿童MP的有着更好疗效的药物。

在我国，已有少数针对成人MRMP的报道，其原因可能是，该病可在家庭内部传染，以及MRMP也可在成人中发生。另外，该病再成人中较少发病也可能是由于成人较多地服用喹诺酮类抗生素，而其对MRMP有着很好的抑制作用，且该类药物针对MRMP的MIC普遍低于0.0625μg.ml［4］。如果通过进一步研究证明这个假设，那么临床恰当使用妥舒沙星治疗儿童MRMP患者，就有望将该病在儿童中的发病率可能降至与成人发病率同等的低水平。我们的研究数据表明，目前，喹诺酮类药物妥舒沙星可用作8岁以下儿童治疗MRMP的备选药物。

4 结论

我们的研究表明，从MR患儿鼻咽采样的MP细菌数在使用二甲四环素或妥舒沙星后会明显下降，并与临床症状缓解的趋势吻合。进而，我们发现，大环内酯类抗生素对MRMP的疗效和抑菌作用并不理想。我们的研究结果支持：二甲四环素可作为治疗8岁以上MRMP患儿的首选药物，妥舒沙星次之。

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（编校：吴茜）

Therapeutic and antim icrobial efficacy ofmacrolides，m inocycline，and tosufloxacin againstmacrolide-resistantm ycop lasma pneumoniae pneumonia in pediatric patients

LIN Lu-fei1，LUWei-cheng2Δ，WU Yan-hong1

（1.Department of Pediatrics，The Third People’s Hospital of Haikou City in Hainan Province，Haikou 571100，China；2.Department of Pediatrics，Hainan General Hospital，Haikou 570203，China）

ObjectiveTo observe the differences in the therapeutic efficacies of macrolides，minocycline，and tosufloxacin against macrolideresistant Mycoplasma pneumoniae（MRMP）.MethodsA total of 188 children with M.pneumoniae pneumonia confirmed by culture and PCR were analyzed.Of these，150 patients had a strain with an MR gene and 134 had one with an A-to-Gmutation at position 2063 of M.pneumoniae 23S rRNA domain V.Azithromycin（n＝27），clarithromycin（n＝23），tosufloxacin（n＝62），orminocycline（n＝38）was used for definitive treatment of patients with MR M.pneumoniae.Among the 188 patients，the other 38 patients with macrolide-sensitive Mycoplasma pneumonia（MSMP）were grouped into azithromycin（n＝16）and clarithromycin groups（n＝22）for observing whether there is differences with respect to efficacy under parallel treatment between patients with MRMP and MSMP.ResultsDefervescencewithin 48 h after the initiation of antibiotic therapy was observed in 41%of the patients in the azithromycin group，48%of those in the clarithromycin group，69%of those in the tosufloxacin group，and 87%of those in theminocycline group.The average number ofdays of fever after the administration ofantibiotic treatmentwas lower in theminocycline and tosufloxacin groups than in the macrolide groups（azithromycin and clarithromycin groups）.The decrease in the M.pneumoniae burden，asestimated by the number of DNA copies，after 48 to 96 h of treatmentwasmore rapid in patients receivingminocycline（P＝0.016）than in those receiving tosufloxacin（P＝0.049），azithromycin（P＝0.273），or clarithromycin（P＝0.107）.ConclusionWe found that the clinical and bacteriological efficacies ofmacrolides against MR M.pneumoniae pneumonia was low.Our results indicated that minocycline rather than tosufloxacin can be considered the first-choice drug for the treatment of M.pneumoniae pneumonia in children aged＞8 years.

macrolides；minocycline；tofufloxacin；macrolide-resistantmycoplasma pneumonia pneumonia；treatmentefficacy；antimicrobial efficacy

R720.5

A

1005－1678（2014）03－0084－05

海南省自然科学基金资助（812186）

林鲁飞，男，本科，主治医师，研究方向：儿科，E-mail：linlufeihn＠163.com；卢维城，通信作者，男，硕士，副主任医师，研究方向：儿科，E-mail：newlifenewface＠foxmail.com。