替吉奥联合奈达铂对比标准二线化疗用于一线化疗失败的中晚期肺腺癌的疗效分析

徐兆国，张晓晔，齐晓莹，于莉

（中国医科大学附属盛京医院 肿瘤科，沈阳 110022）

替吉奥联合奈达铂对比标准二线化疗用于一线化疗失败的中晚期肺腺癌的疗效分析

徐兆国，张晓晔Δ，齐晓莹，于莉

（中国医科大学附属盛京医院 肿瘤科，沈阳 110022）

目的对比替吉奥联合奈达铂与标准二线化疗用于一线化疗失败的中晚期肺腺癌的疗效和安全性。方法一线化疗失败的ⅢB～IV期非小细胞肺腺癌患者95例，分为A组（n＝51）：替吉奥联合奈达铂化疗；B组（n＝44）：培美曲塞或多西紫杉醇单药化疗。21天为1个周期，共完成4个周期。结果A、B两组客观有效率（ORR）分别为33.0%和19.3%（P＜0.05），差异有统计学意义。临床获益率（CBR）分别为57.1%和40.9%（P＜0.05），两组间差异有统计学意义。中位PFS分别为99 d和40 d，差别有统计学意义（P＜0.05）。A、B两组一年生存率分别为51.3%4和33.7%（P＜0.05），差异有统计学意义。logistic多因素回归分析显示ORR和CBR与患者的性别、年龄、Ps评分，一线化疗方案均无相关性。结论替吉奥联合奈达铂用于一线化疗失败中晚期肺腺癌的疗效要优于标准的二线化疗，耐受性良好，为晚期肺腺癌的二线化疗提供了一种新的选择。

肺腺癌；替吉奥；奈达铂

1 材料与方法

1.1 一般资料 95例于2009年1月至2010年10月期间就诊于中国医科大学附属盛京医院的一线化疗失败的ⅢB～IV期非小细胞肺腺癌患者。其中男性61例，女性34例，年龄38～79岁，平均年龄（55.2±1.8）岁。所有患者符合以下临床特征：均经病理学确诊，PS评分0～2，有明确的可测量病灶，预计生存期大于3个月，无严重的脏器功能损害。A组51例，其中男性32例，女性19例；年龄≤65岁33例，＞65岁18例；ECOG评分，0～1分，36例，2分，15例；临床分期，Ⅲ期21例，Ⅳ期30例。B组44例，其中男性29例，女性15例；年龄≤65岁31例，＞65岁13例；ECOG评分，0～1分，33例，2分，11例；临床分期，Ⅲ期19例，Ⅳ期25例。所有患者化疗前均进行基线测定，包括经CT或MRI测得的初始病灶大小、血常规、肝肾功、肿瘤标记物，并于每两周期化疗后复测。

1.2 治疗方法 A组给予替吉奥联合奈达铂化疗：替吉奥剂量根据体表面积而定，体表面积＜1.25 m2时，用药剂量为40mg，2次／d；体表面积为（1.25～1.50）m2时，用药剂量为50mg，2次／d；体表面积≥1.50 m2时，用药剂量为 60 mg，2次／d；连服14天；奈达铂75mg／m2加入生理盐水溶解后，再稀释至0.9%NS 500ml中，静脉滴注3～4 h。B组予以多西他赛化疗，按75mg／m2加人生理盐水250m l中，静脉滴注1 h，d1，或培美曲塞 预处理后，500～600 mg／m2，d1。两组患者均21 d为1个周期，共完成4个周期。

1.3 近期疗效评价 参照“实体肿瘤疗效评价标准（RE-CIST）”。完全缓解（CR）：癌灶完全消失，癌灶最大径之和缩小≥30%；部分缓解（PR）：癌灶最大径之和缩小≥20%；病情稳定（SD）：癌灶基本趋于稳定，缩小不足30%、增大不超过20%；病情进展（PD）：病灶增大≥20%；病情持久稳定（Long SD）：疾病稳定超过24周。总有效率（ORR）为（CR＋PR），临床获益率（CBR）为（CR＋PR＋Long SD）。无进展生存期（PFS）：从随机化到病人出现肿瘤进展或死亡的时间。1年生存率＝（随访满1年尚存活的病例数／开始随访的病例数）×100%

1.4 不良反应 参照WHO发布的急性、亚急性毒性标准分为0级（无）、Ⅰ级（轻度）、Ⅱ级（中度）、Ⅲ级（重度）、Ⅳ级（极重）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件包进行统计学分析，基本临床特征和疗效之间的关系采用Logistic多因素回归分析；单变量生存分析和生存曲线采用Kaplan-Meier法获得；多变量生存分析用多元COX回归法；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分析 A、B两组客观有效率（ORR）分别为33%和19.3%（P＜0.05），差异有统计学意义。临床获益率（CBR）分别为57.1%和40.9%（P＜0.05），2组间差异有统计学意义。中位PFS分别为99 d和40 d，差别有统计学意义（P＜0.01）。A、B 2组一年生存率分别为51.3%和33.7%（P＜0.01），差异有统计学意义。logistic多因素回归分析显示ORR和CBR与患者的性别、年龄、Ps评分，一线化疗方案均无相关性。

表1 患者的临床资料［n（%）］Tab.1 Clinical data of the patients［n（%）］

2.2 安全性分析 A组化疗后3～4级骨髓抑制及腹泻等消化道反应发生高于B组，且差异有统计学意义（P＜0.01）。经对症处理后症状减轻，未影响到联合治疗（见表2）。

表2 患者的安全评价Tab.2 Safety evaluation of the patients

3 讨论

对比一线替吉奥胶囊／卡铂方案与标准一线方案紫杉醇／卡铂方案治疗晚期肺腺癌的临床疗效，该试验共入组试验共纳入了564例晚期肺腺癌患者，结果表明，中位生存期分别为15.2个月和13.3个月的替吉奥组紫杉醇组。1年生存率分别为57.3%和55.5%，在二线治疗方面，也已经发表了多项关于替吉奥胶囊单药或联合其他三代新药的Ⅱ期临床研，证实了其在二线治疗中的有效性和安全性［10-12］。包括替吉奥联合顺铂［13］，多西他赛［14］等作用机制各不相同的新药。Seto T.等人发表的一项研究显示，S-1联合吉西他滨在二线治疗中有较高的客观应答率（27%）［15］。然而具体何种方案能最大程度地改善患者的预后，还有待进一步研究证实。关于三线及以后使用的S-1是否仍对预后有改善证据尚不充分。Akira Ono等的一项小样本回顾性研究认为三线以后的S-1治疗仍能改善患者的预后［16］，但是此结论仍需要更多的前瞻性研究证实。

奈达铂主要毒性为轻中度的骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性等，患者大多可以耐受，经对症处理或停药后症状均能得到缓解。由于奈达铂的胃肠道反应轻微，无肾毒性，不需要水化，所以患者依从性较好。Monnet等率先开展了奈达铂单药治疗晚期NSCLC晚期临床研究，RR为15%，平均缓解期5～9个月，国内另有资料显示奈达铂与第三代细胞毒药物联合治疗晚期NSCLC有效率高，不良反应轻，使用安全。

这些研究结论充分证实了替吉奥及奈达铂在肺腺癌癌治疗中的价值。因此，在本研究中我们选用替吉奥联合奈达铂作为一线化疗失败肺腺癌患者的二线治疗，结果显示，其疗效要优于标准的二线化疗，无论是1年生存率或无进展生存期实验组均优于对照组，并且耐受性良好，不良反应可控；为此类患者提供了一个可以实施的安全方法，为肺腺癌癌患者的二线治疗提供了一个新的方向。但由于观察时间不足及后续治疗方案不同，未能统计有效生存期数据，将于后续研究进一步探讨。

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（编校：李璐璐）

Efficacy analysis of S-1 plus nedap latin versus standard second-line chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma that failure in the first-line chemotherapy

XU Zhao-guo，ZHANG Xiao-yeΔ，QIXiao-ying，YU Li
（Department of Oncology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110022，China）

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of S-1 plus nedaplatin and standard second-line chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma that failure in the first-line chemotherapy.MethodsA total of 95 cases with IIIb-IV stage non-small cell lung adenocarcinoma that failure in the first-line chemotherapy was included in this paper and divided into two groups：group A（n＝51）was treated with S-1 combined with nedaplatin chemotherapy；group B（n＝44）was treated with pemetrexed or docetaxel single-agent chemotherapy，21 days were a cycle of treatment，and totally 4 cycles of chemotherapy.ResultsThe objective response rates（CRR）in group A and group B were 33.0%and 19.3%respectively（P＜0.05），and the difference was significant；the clinical benefit rates（CBR）in two groups were 57.1%and 40.9%respectively（P＜0.05），and there was significant difference between two groups.The median perfect forward secrecy（PFS）was 99 days and 40 days respectively，and the difference between two groups was significant（P＜0.05）.The one-year survival rates in groups A and B were 51.3%and 33.7%（P＜0.05），and therewas significant difference（P＜0.05）.Logisticmulti-factor regression analysis showed that the ORR and CER had no correlation with the gender，age，proportion score（PS）and the first-line chemotherapy selection.Conc lusion S-1 plus nedaplatin chemotherapy is better than the standard second-line chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma that failure in the first-line chemotherapy，with the advantage of good tolerance，and it can provide a new choice for the treatment of advanced non-small cell lung adenocarcinoma.

non-small cell lung adenocarcinoma；S-1；nedaplatin

R734.2

A

1005－1678（2014）03－0078－03

目前，肺腺癌标准的一线治疗为培美曲塞、多西他赛或长春瑞滨等与铂类的联合，但培美曲塞及多西他赛是首选，而标准的二线治疗为培美曲塞或多西他赛单药。替吉奥是新的口服抗癌药物，包括替加氟，吉美嘧啶（CDHP）和氧嗪酸钾（氧）中的摩尔比为1∶0.4∶1［1］。大量的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究已经证实，替吉奥单药治疗对各种实体肿瘤［2］有明显的抑制作用，其中肺癌肿瘤［3］的患者不到初始治疗的反应也会看到好的结果与一个替吉奥二线治疗［4］。Kawahara［5］报道在替吉奥单药治疗作为一线治疗晚期肺癌治疗的II期临床研究的数据，这表明替吉奥单药治疗晚期肺腺癌的治疗效果相似。第2代有机铂类药物，奈达铂（CIS diammineglycolatoplatium）是一个前体与顺铂无交叉耐药性与顺铂和卡铂［6］。进入细胞后，奈达铂破裂醇氧和铂之间的键对乙醇酸。由此产生的结合水和铂之间可以触发离子物质的形成而退化的乙醇酸的脂质配位体变得不稳定并被释放出来，所有这些都可以产生多种离子的物质，可以抑制DNA复制和肿瘤细胞［7］达到抗肿瘤活性。此外，本品是高度水溶性的，具有较低的毒性，具有广谱的抗肿瘤活性，并具有较高的治疗指数，增加效益。剂量限制性毒性是骨髓抑制诱导的血小板减少症和中性粒细胞减少，而肾毒性和胃肠道反应发生率很低［8-9］。以往的实证分析表明，一个单一的二线化疗剂可能不足，为进一步控制肿瘤的发展。因此，本研究探讨替吉奥药物和奈达铂没有交叉耐药的第一线治疗相结合。这种药物的组合，用于治疗肺腺癌患者谁没有回应的第一线化疗，以确定替吉奥是否和奈达铂的组合表现出卓越的疗效标准二线化疗。

辽宁省科技计划项目（2009225008）

徐兆国，男，硕士，主治医师，研究方向：肿瘤的放化疗，E-mail：xzhg_xu＠163.com；张晓晔，通信作者，男，博士，主任医师，研究方向：肺癌的综合治疗，E-mail：zhangxiaoye_zhang＠163.com。