儿童哮喘细胞因子靶向治疗进展分析

丁雪梅+周艳+陈杰

doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2014.16.1

摘 要 儿童哮喘是一种常见病，多发病。目前，通过对细胞因子进行靶向治疗而改善哮喘的治疗效果已经成为现今的研究热点。本文基于哮喘的发病机制，简要阐述了以lL-13为靶点的来金珠单抗，以IL-4和IL-13为靶点的匹曲白滞素，以及以IL-5为靶点的美泊利单抗的细胞因子靶向治疗进展，为临床治疗提供依据。

关键词 儿童哮喘 细胞因子 靶向治疗

Progress analysis of cytokine targeted therapy for children with asthma

Ding Xuemei1，Zhou Yan1，Chen Jie2

The People's Hospital of Huangdao District，Qingdao City，Shandong 2664001

The Skin Disease Prevention and Control Station of Huangdao District，Qingdao City，Shandong2

Abstract Childhood asthma is a common and frequently-occurring disease.At present， the study of the targeted therapy of cytokines and improve asthma treatment effect has become a research hotspot nowadays.Based on the pathogenesis of asthma，this article briefly expounds progress of cytokines targeted therapy on lebrikizumab for targets to lL - 13， pitrakinra for targets to IL - 4 and IL - 13， mepolizumab for targets to IL - 5，in order to provide the basis for clinical treatment.

Key words Children with asthma；Cytokine；Targeted therapy

在哮喘发病机制中有大量的潜在性目标存在，研究发现有超过50种的细胞因子参与哮喘发病机制。通过对细胞因子进行靶向治疗而改善哮喘的治疗效果已经成为现今的研究热点。

哮喘的发病机制主要涉及TH2细胞通路

在哮喘的发病机制中主要涉及到TH2细胞通路，另外发现还有其他起着新的作用细胞因子通路如TH1和TH17通路，TH1和TH17通路在嗜中性粒细胞炎症中的作用格外突出[1]。研究发现以TH2细胞因子通路中的白介素-4（Interleukin-4，IL-4）、白介素-13（Interleukin-13，IL-13）、白介素-5（Interleukin-5，IL-5）和白介素-9（Interleukin-9，IL-9）为靶点的单克隆抗体已经有不同程度的作用，但队列研究发现以TH2细胞因子通路中的IL-4、IL-13、IL-5和IL-9为靶点的疗法对于儿童哮喘的治疗具有中等程度的作用，可能在特殊受试者或一种特殊的哮喘表型中的作用较为突出，以细胞因子为靶点的儿童哮喘方面的研究还没有确切性的结果。此外，该疗法高昂的治疗成本是对于儿童哮喘疾病的治疗另一项突出的障碍[2]。

来金珠单抗以lL-13为靶点

IL-4在TH2细胞和B细胞分化和增生中起到的作用非常重要，涉及到IgG到IgE生成，然而以IL-4为靶点的儿童哮喘治疗如今还没有令人满意的结果。以lL-13为靶点的治疗目前取得较多的成功，研究已经表明治疗可缓解气道高反应和气道黏液分泌过多[3]。在成人难治性哮喘患者：（ACQ5评分≥1.5）高剂量吸入性糖皮质激素激素（Inhaled Corticosteroids，ICS），80%的患者外加长效支气管扩张药（long acting bronchodilator agents，LABA）和TH2特征（总血清IgE水平≥100IU/mL，嗜酸性粒细胞计数≥0.14×109/L）中，单克隆抗体来金珠单抗（lebrikizumab）阻断IL-13可增加第1秒用力呼气量（Forced expiratory volume，FEV1）从预测的65%平均基线增加5.5%，但是对于症状的改善、病情恶化率或生活质量没有作用[4，5]。有趣的是在这项研究中鉴定一个潜在的生物学标记物：骨膜蛋白（Periostin），由支气管上皮细胞所分泌的作为对IL-13反应的一种细胞外基质蛋白，可作为IL-13活性的标志物进行测量。在研究中发现，骨膜蛋白水平升高的哮喘患者相比较于那些骨膜蛋白处于低水平的哮喘患者其FEV1增加的比率各自分别为8.2%和1.2%，FEV1得到改善可进一步提高那些哮喘患者中的FeNO和骨膜蛋白水平表达，这样可以进行良性循环[6-7]。

匹曲白滞素以IL-4和IL-13为靶点

儿童哮喘可能在匹曲白滞素（pitrakinra）治疗中取得较好疗效。匹曲白滞素为IL-4的变异重组体，通过阻断IL-4受体可阻断IL-4和IL-13所介导的炎症，分别对IL-4和IL-13起作用。IL-4受体阻断可减轻轻度哮喘患者过敏原的后期过敏性反应。在2次/日吸入、持续12周的二期临床试验中，对于中度至重度哮喘患者，在预先指定的血中嗜酸性粒细胞增多的受试者小组中证明，对于病情恶化率的减轻有一定的作用。在拮抗IL-4受体α治疗和IL4RA基因变异中一项显著的药物遗传学相互作用被记录，病情恶化频率降低达88%，令人印象深刻（病情恶化率降幅：从25%降至3%）[8]。

美泊利单抗以IL-5为靶点

在严重性嗜酸细胞性哮喘患者治疗中，以IL-5为靶点的单克隆抗体美泊利单抗（mepolizumab）治疗的原始数据描述了血清嗜酸性粒细胞水平降低和病情恶化率降低，在几个国家同时进行的大型多中心DREAM研究中该数据已经重复得出[9]。顽固性哮喘患者（伴有嗜酸性粒细胞炎症、血清嗜酸细胞≥3%、FeNo≥50ppb或外周血嗜酸性粒细胞≥0.3×109/L）随机被分为安慰剂组和3个不同的IV美泊利单抗剂量给药方案组，用药持续4周时间，进行13次输注，研究发现患者临床哮喘病情恶化率（需要急诊或住院治疗）呈显著性减少，哮喘患者病情恶化率1.15～1.46次/年，安慰剂组2.40次/年，P<0.001，以最低的剂量在研究中取得同样的治疗效果，并且在所进行的用药剂量为10倍的小型研究可以取得早期的成功[10]。

参考文献

1 Hansbro PM，Kaiko GE，Foster PS.Cytokine/anticytokine therapy-novel treatments for asthma [J] . Br J Pharmacol ， 2011 ， 163 （1） ：81-95.

2 Alcorn JF，Crowe CR，Kolls JK.TH17 cells in asthma and COPD[J].Annu Rev Physiol，2010，72：495-516.

3 Wills-Karp M，Finkelman FD.Untangling the complex web of IL-4-and IL-13-mediated signaling pathways[J].Sci Signal，2008，1（51）：55.

4 Corren J，Lemanske RF，Hanania NA，et al.Lebrikizumab treatment in adults with asthma[J].N Engl J Med.2011，365（12）：1088-1098.

5 Kraft M.Asthma phenotypes and interleukin-13-moving closer to personalized medicine [J]. N Engl J Med ， 2011 ， 365 （12） ：1141-1144.

6 Sidhu SS，Yuan S，Innes AL，et al.Roles of epithelial cell-derived periostin in TGF-beta activation，collagen production，and collagen gel elasticity in asthma[J].Proc Natl Acad Sci USA，2010，107（32）：14170-14175.

7 Zeskind B.Lebrikizumab treatment in adults with asthma[J].N Engl J Med，2011，365（25）：2432.

8 Wenzel S，Wilbraham D，Fuller R，et al.Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients： results of two phase 2a studies[J].Lancet，2007，370（9596）：1422-1431.

9 Slager RE，Otulana BA，Hawkins GA，et al.IL-4 receptor polymorphisms predict reduction in asthma exacerbations during response to an anti-IL-4 receptor alpha antagonist[J].J Allergy Clin Immunol，2012，130（2）：516-522.

10 Haldar P，Brightling CE，Hargadon B，et al.Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma[J].N Engl J Med，2009，360（10）：973-984.

美泊利单抗以IL-5为靶点

在严重性嗜酸细胞性哮喘患者治疗中，以IL-5为靶点的单克隆抗体美泊利单抗（mepolizumab）治疗的原始数据描述了血清嗜酸性粒细胞水平降低和病情恶化率降低，在几个国家同时进行的大型多中心DREAM研究中该数据已经重复得出[9]。顽固性哮喘患者（伴有嗜酸性粒细胞炎症、血清嗜酸细胞≥3%、FeNo≥50ppb或外周血嗜酸性粒细胞≥0.3×109/L）随机被分为安慰剂组和3个不同的IV美泊利单抗剂量给药方案组，用药持续4周时间，进行13次输注，研究发现患者临床哮喘病情恶化率（需要急诊或住院治疗）呈显著性减少，哮喘患者病情恶化率1.15～1.46次/年，安慰剂组2.40次/年，P<0.001，以最低的剂量在研究中取得同样的治疗效果，并且在所进行的用药剂量为10倍的小型研究可以取得早期的成功[10]。

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10 Haldar P，Brightling CE，Hargadon B，et al.Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma[J].N Engl J Med，2009，360（10）：973-984.

美泊利单抗以IL-5为靶点

在严重性嗜酸细胞性哮喘患者治疗中，以IL-5为靶点的单克隆抗体美泊利单抗（mepolizumab）治疗的原始数据描述了血清嗜酸性粒细胞水平降低和病情恶化率降低，在几个国家同时进行的大型多中心DREAM研究中该数据已经重复得出[9]。顽固性哮喘患者（伴有嗜酸性粒细胞炎症、血清嗜酸细胞≥3%、FeNo≥50ppb或外周血嗜酸性粒细胞≥0.3×109/L）随机被分为安慰剂组和3个不同的IV美泊利单抗剂量给药方案组，用药持续4周时间，进行13次输注，研究发现患者临床哮喘病情恶化率（需要急诊或住院治疗）呈显著性减少，哮喘患者病情恶化率1.15～1.46次/年，安慰剂组2.40次/年，P<0.001，以最低的剂量在研究中取得同样的治疗效果，并且在所进行的用药剂量为10倍的小型研究可以取得早期的成功[10]。

参考文献

1 Hansbro PM，Kaiko GE，Foster PS.Cytokine/anticytokine therapy-novel treatments for asthma [J] . Br J Pharmacol ， 2011 ， 163 （1） ：81-95.

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5 Kraft M.Asthma phenotypes and interleukin-13-moving closer to personalized medicine [J]. N Engl J Med ， 2011 ， 365 （12） ：1141-1144.

6 Sidhu SS，Yuan S，Innes AL，et al.Roles of epithelial cell-derived periostin in TGF-beta activation，collagen production，and collagen gel elasticity in asthma[J].Proc Natl Acad Sci USA，2010，107（32）：14170-14175.

7 Zeskind B.Lebrikizumab treatment in adults with asthma[J].N Engl J Med，2011，365（25）：2432.

8 Wenzel S，Wilbraham D，Fuller R，et al.Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients： results of two phase 2a studies[J].Lancet，2007，370（9596）：1422-1431.

9 Slager RE，Otulana BA，Hawkins GA，et al.IL-4 receptor polymorphisms predict reduction in asthma exacerbations during response to an anti-IL-4 receptor alpha antagonist[J].J Allergy Clin Immunol，2012，130（2）：516-522.

10 Haldar P，Brightling CE，Hargadon B，et al.Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma[J].N Engl J Med，2009，360（10）：973-984.