重组人干扰素α-1b联合苦参素治疗慢性乙型肝炎的临床研究

刘怀军，马 宁

(1.河北省青县第一机械厂医院内科,河北 青县 062658；2.河北医科大学公共卫生学院社会医学与卫生事业管理教研室，河北 石家庄 050017)

·论著·

重组人干扰素α-1b联合苦参素治疗慢性乙型肝炎的临床研究

刘怀军1，马 宁2

(1.河北省青县第一机械厂医院内科,河北 青县 062658；2.河北医科大学公共卫生学院社会医学与卫生事业管理教研室，河北 石家庄 050017)

目的观察重组人干扰素α-1b联合苦参素治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法对93例慢性乙型肝炎病例进行回顾性分析，依据其接受的治疗方法不同分为治疗组(45例)和对照组(48例)。治疗组接受重组人干扰素α-1b联合苦参素治疗，对照组接受重组人干扰素α-1b单独治疗，疗程6个月。采用EDS-Bravo全自动生化分析仪检测血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)，分别采用实时荧光定量聚合酶链式反应(real time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RT-PCR)和酶联免疫吸附剂测定方法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测患者乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)DNA载量和HBV血清标记物。结果治疗结束时，治疗组患者的乙肝型炎e抗原(hepatitis B e antigem,HBeAg)阴转率为35.56%、HBeAg/乙型肝炎e抗体(hepatitis B e antibody,HBeAb)血清转换率为28.89%，HBV DNA阴转率为44.44%，均高于对照组，差异有统计学意义(P=0.019，0.024，0.028)，2组ALT复常率差异无统计学意义(P=0.558)；治疗组患者有效应答率为64.44%，高于对照组(P=0.017)；完全应答率、部分应答率2组差异无统计学意义(P>0.05)。结论重组人干扰素α-1b联合苦参素治疗慢性乙型肝炎有较好的临床疗效，优于其单独用药。

肝炎，乙型；干扰素α；苦参；治疗结果

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.03.025

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染呈世界性流行，据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌[1]。而据2006年全国乙型肝炎流行病学调查显示，我国现有的慢性乙型肝炎患者约2 000万例[2]，严重危害人民群众的健康和生命。目前，抗病毒是慢性乙型肝炎治疗的关键，而干扰素α是最早应用于抗HBV感染的药物，是具有抗病毒和免疫调节功能的细胞因子，具有双重的治疗功效[3]，但其治疗有效应答率不高，不良反应较多。临床应用中发现苦参素与其他药物联用对慢性乙型肝炎有很好的效果[4]。本研究采用重组人干扰素α-1b与苦参素联合治疗慢性乙型肝炎，并与干扰素α-1b单用进行比较，探讨其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 病例选择：对2007年1月—2011年12月我院收治的慢性乙型肝炎门诊及住院的93例患者的病历资料进行回顾性分析。所有病例诊断均符合2010年“慢性乙型肝炎防治指南”[2]，并且均满足血清HBeAg 阳性，血清HBV DNA 复制数>3 log copies/mL，ALT水平2×ULN～10×ULN，均为初次抗病毒治疗，排除其他肝炎病毒及HIV感染等条件。依据采用的治疗方法不同，分为治疗组(45例)和对照组(48例)。2组一般情况差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2 治疗方法:治疗组接受重组人干扰素α-1b(商品名赛若金，广东深圳科兴生物工程股份有限公司)500万U肌肉注射，第1个月1次/d，1个月后改为隔日1次，同时，给予苦参素胶囊(江苏正大天晴药业股份有限公司)0.2g口服，3次/d。对照组接受干扰素α-1b单独治疗，剂量与治疗组相同。疗程6个月,治疗结束后随访1年。治疗期间2组接受相同的保肝治疗。

组别性别(例数)男女年龄(岁)疗程(年)ALT(U/L)HBVDNA(logcopies/mL)疾病分级(例数)轻度中度治疗组37840．3±12．61．8±0．6194．3±75．76．4±2．91233对照组381037．2±10．91．7±0．7181．6±80．46．9±2．71335

ALT：alanine aminotransferase；HBV：hepatitis B virus

1.3 观察指标：2组分别于治疗前、治疗及随访过程中每3个月复查肝功能、HBV DNA、乙肝型炎e抗原(hepatitis B e antigem,HBeAg)、乙型肝炎e抗体(hepatitis B e antibody,HBeAb)。检查肝功能采用EDS-Bravo全自动生化仪，HBV DNA定量采用荧光定量PCR法(仪器为ABI7500)，病毒血清标志物HBeAg、HBeAb采用酶联免疫吸附试剂盒测定(深圳晶美生物工程有限公司)。完全应答(comlete response,CR)，HBeAg、HBV DNA阴转(<3 log copies/mL)，ALT正常(<40U/L)；部分应答(partial response,PR)，HBeAg、HBV DNA一项阴转，或肝功能正常；无应答(nonresponse,NR)，未达到上述标准者；有效应答(efficient response,ER)包括完全应答和部分应答。

2 结 果

2.1 治疗后2组各指标变化：治疗后，治疗组HBeAg阴转率、HBeAg/HBeAb血清转换率、HBV DNA阴转率均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组间ALT复常率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗后各指标变化 (例数，%)

*P<0.05与对照组比较(χ2检验)

2.2 治疗后2组应答反应比较：治疗后，治疗组有效应答率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；而2组完全应答率、部分应答率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3 不良反应：2组在治疗时均有发热、头痛、肌肉关节痛等症状,9例患者出现白细胞、中性粒细胞及血小板下降,继续用药1～2周后各不良症状均消失。

表3 2组治疗后临床疗效比较 (例数，%)

*P<0.05与对照组比较(χ2检验)

3 讨 论

慢性HBV感染呈全球分布，可能导致肝硬化、肝功能失代偿以及肝细胞癌等临床疾病，是一个严重的临床问题[5]。现已明确活动性HBV 复制是肝损伤和疾病进展的主要驱动因素，因此持续抑制病毒至关重要[6]。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的主要目的是持久抑制HBV 复制，从而减低病毒的感染性和致病性，减轻肝脏坏死性炎症[7]。干扰素是人和动物细胞受到病原体或微生物刺激后产生的微量并具有高度生物活性的糖蛋白，它具有免疫调节、抗病毒及抗肿瘤等多种生物学活性[8-9]。干扰素在临床工作中作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的一线药物,是国内外公认的首选抗病毒药物之一,能改善肝功能,减少或阻止肝硬化和原发性肝癌的发生，提高患者生活质量[10]。但目前看来，干扰素α单一治疗慢性乙型肝炎疗效不甚满意，联合用药有望提高其疗效。

苦参素是一类含有苦参次碱-15-酮基本结构的化合物，主要从苦参根及苦豆子中提取，其中氧化苦参碱含量在98%以上。苦参素具有抗炎、抗病毒、免疫调节、稳定细胞膜、激活细胞腺苷环化酶、诱导肝细胞微粒体药物代谢酶以及清除自由基的作用,还能提高机体免疫功能,增加肝脏中星状细胞吞噬功能。它与干扰素联合用药,加强了机体清除病毒的能力,疗效明显提高,远期复发率低[4]。

本研究治疗组慢性乙型肝炎患者接受重组人干扰素α-1b与苦参素联合治疗，对照组接受重组人干扰素α-1b单独治疗。结果显示，治疗后，治疗组HBeAg阴转率、HBeAg/HBeAb转换率、HBV DNA阴转率均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，治疗组有效应答率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗过程中均未出现严重不良反应，重组人干扰素α-1b与苦参素联合使用安全性较好。本研究治疗组与占国清等[11]报道的干扰素α联合苦参素治疗的HBeAg、HBV DNA阴转率40.0%及42.5%疗效接近。

综上所述，采用重组人干扰素α-1b与苦参素联合治疗慢性乙型肝炎具有较好的临床疗效，与重组人干扰素α-1b单用比较差异有统计学意义，表明二者联用具有一定的协同作用，是临床上一种较好的联合抗病毒方案。但同时，由于观察病例数较少，缺少长期疗效随访，该联合方案应用的远期疗效仍有待进一步的证实。

[1]GANEM D,PRINCE AM.Hepatitis B virus infection--natural history and clinical consequ-ences [J].N Engl J Med,2004,350(11):1118-1129.

[2]中华医学会学会,感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中国肝脏病学杂志：电子版2011,3(1):40-56.

[3]徐巍,苏乐群,李宏建.乙肝治疗药物的研究进展及临床评价[J].中国医院药学杂志,2008,28(9):737-739.

[4]张金梅,陈新悦.苦参素联合用药的临床研究概况[J].中国药房,2009,20(3):235-236.

[5]亚太肝病学会慢性乙型肝炎治疗共识工作组.亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识(2012最新版)[J].临床肝胆病杂志,2012,28(8):1-21.

[6]CHAN TM,FANG GX,TANG CS,et al.Preemptive lamivudine therapy based on HBV DNA level in HBsAg-positive kidney allograft recipients [J].Hepatology,2002,36(5):1246-1252.

[7]CORE WORKING PARTY FOR THE ASIA-PACIFIC CONSENSUS ON HEPATITIS B,C.Consensus state-ments on the prevention and management of hepatitis B and hepatitis C in the Asia-Pacific region [J].J Gastroenterol Hepatol,2000,15(8):825-841.

[8]李强,韩霭辰,郑博,等.干扰素的基础与应用进展[J].现代生物医学进展,2013,13(2):375-378.

[9]孔丽,李兵顺,米立军,等.干扰素-α联合复方丹参对慢性乙型肝炎血清肝纤维化指标和细胞因子的影响[J].河北医科大学学报,2002,23(6):321-323.

[10]邸海灵,刘燕玲.多糖蛋白片在干扰素抗病毒治疗中的骨髓保护作用[J].河北医科大学学报,2007,28(4):289-290.

[11]占国清,郑三菊,谢杏榕,等.α-干扰素联合苦参素对慢性乙型肝炎和早期肝硬化患者的肝纤维化指标的影响[J].临床肝胆病杂志,2006,22(2):140-141.

2013-11-26；

2013-12-10

刘怀军(1972-)，男，河北清苑人，河北省青县第一机械厂医院主治医师，医学学士，从事中医内科疾病诊治研究。

R512.62

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1007-3205(2014)03-0319-03

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