5-氨基酮戊酸-光动力联合匹多莫德治疗尖锐湿疣临床疗效及对细胞免疫功能的影响

丁红炜，张 莉，孙越英，马国安

(哈励逊国际和平医院皮肤科，河北 衡水 053000)

·论著·

5-氨基酮戊酸-光动力联合匹多莫德治疗尖锐湿疣临床疗效及对细胞免疫功能的影响

丁红炜，张 莉，孙越英，马国安

(哈励逊国际和平医院皮肤科，河北 衡水 053000)

目的观察5-氨基酮戊酸-光动力(5-aminolevulinic acid photodynamic therapy,ALA-PDT)联合匹多莫德治疗尖锐湿疣(condylomata acuminata,CA)患者T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的变化及复发率。方法采用流式细胞术检测CA患者198例治疗前后及对照组90例CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的变化，同时观察治疗后的复发率。结果治疗A组100例,痊愈92 例，复发8例(8.00%)，治疗B组98例,痊愈59例，复发39 例(39.80%)，2组复发率比较差异有统计学意义(P<0.05)；CA患者与对照组比较，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值下降，CD8+升高(P<0.05)。治疗结束后，2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均较治疗前明显改善(P<0.05)，但组间各项指标差异均无统计学意义(P>0.05)。结论细胞免疫功能紊乱及亚临床感染与CA的复发密切相关，ALA-PDT联合匹多莫德治疗CA治愈率高、复发率低。

尖锐湿疣；氨基酮戊酸；光化学疗法；匹多莫德

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.03.013

尖锐湿疣(condylomataacuminata,CA)是由人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)引起的性传播疾病，其发病率呈逐年上升的趋势，治疗方法很多，但高复发率是目前面临的主要问题。CA患者的细胞免疫功能与其临床转归密切相关。本研究观察5-氨基酮戊酸-光动力(5-aminolevulinicacidphotodynamictherapy，ALA-PDT)联合匹多莫德治疗CA患者细胞免疫功能的变化及治疗后6个月的复发率，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2008年7月—2012年12月我院皮肤性病科门诊初诊CA患者198例为治疗组，均符合2010卫生部防疫司颁发的《性病防治手册》的诊断标准。所有患者在3个月内均未接受全身或局部免疫治疗，排除自身免疫性疾病、结核、病毒感染、糖尿病及肿瘤等可能影响机体免疫力的疾病。随机分成治疗A组100例，男性60例，女性40例，年龄23～54岁，平均34.5岁，病程3～15d，皮损数1～15个，平均8个，皮损直径2～11mm，中位数2.9mm；治疗B组98例，男性59例，女性39例，年龄23～55岁，中位数34.9岁，病程1～15天，皮损数1～15个，中位数8个，皮损直径1～11mm，中位数1.9mm。2组患者性别，年龄，病程，皮损部位、大小、数量比较差异均无统计学意义(P﹥0.05)。另选择同期哈励逊国际和平医院体检合格的健康人群(对照组)90例，男性48例，女性42例，年龄22～60岁，平均35.2岁，无心、肺、肝、肾等重要脏器疾患，抽血前1个月内无细菌、真菌、病毒感染。198例CA患者与对照组性别、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法：治疗A组首先用0.1%新洁尔灭消毒疣体及其周边黏膜，先给予微波(北京市新技术应用研究所有限公司生产的METI-IVC型微波治疗仪，最大输出功率300mW)清除肉眼可见疣体，再以疣体为中心周围3cm范围内，做醋酸白试验，而后用新鲜配制的20%ALA凝胶对疣体部位及其周围醋酸白试验阳性处封包3h，再给予635nm半导体激光照射进行PDT治疗，光斑直径2.0cm，每光斑能量密度为150mJ/cm2，每周1次，共治疗4次。治疗B组单纯用微波治疗。同时2组均于开始治疗时即口服匹多莫德颗粒(浙江仙琚制药股份有限公司，批号110537)每次早餐前0.8g，1次/d，均服用90d。开始口服药物前告知患者肉眼可见疣体虽已清除，但仍具有传染性和复发性，免疫调节治疗非常必要，以增加患者的依从性。除外免疫调节不能坚持3个月的治疗者。观察期间如有新的疣体出现，立即均用微波清除肉眼可见皮损，PDT及口服免疫调节剂仍按原疗程继续。

1.3 疗效判定标准[1]：疣体完全脱落，醋酸白试验阴性，治疗后6个月内无复发者为临床治愈；治疗6个月内原皮损处或者周围出现新的疣体者(排除再感染)判为复发。分别于首次治疗后第1、2、4、8、12、24周进行门诊或电话随访，复发率以累计复发例数计算。

1.4 观察指标：比较治疗A组和治疗B组治愈率、复发率，观察2组治疗前和治疗后6个月CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+变化，并与对照组比较。治疗组于治疗前后及对照组当日晨起采集空腹血2.0mL，2h内置冷冻离心机内分离血清，于-70℃冰箱保存备用，统一进行检测，以降低批间误差。T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+检测采用美国B-D公司生产的BECKMANCOULTER型流式细胞仪，激发光源为2mW氩离子激发器，激发波长为488nm,输入Expo3.2ADCCV分析软件进行处理。测定前以鸡血红细胞作为标准样品调整仪器的CV值在5%以内。

2 结 果

2.1 疗效比较：治疗组198例患者均随访24周。治疗A组临床治愈92例(92.00%)、复发8例(8.00%)，治疗B组临床治愈59例(60.20%)、复发39例(39.80%)，2组治愈率、复发率比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2T淋巴细胞亚群变化：与对照组比较，2个治疗组治疗前CA患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值下降，CD8+升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗结束后，治疗A组和B组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均较治疗前明显改善(P<0.05)，但治疗后A组、B组间比较及分别与对照组各项指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 2组不同时间复发率比较Table 1 Comparison in recurrence rate at different time between two groups

*P< 0.05vstreatment group B by χ2test

GroupsnCD3+(%)BeforetreatmentAftertreatmentCD4+(%)BeforetreatmentAftertreatmentGroupA10048．50±2．33#65．48±3．42∗22．70±3．87#37．70±0．06∗GroupB9848．96±3．14#65．20±1．88∗22．03±3．69#37．37±0．53∗Control9066．35±3．2166．35±3．2137．70±1．6637．70±1．66GroupsnCD8+(%)BeforetreatmentAftertreatmentCD4+/CD8+BeforetreatmentAftertreatmentGroupA10037．80±3．05#23．8±1．20∗0．82±0．16#1．50±0．12∗GroupB9835．80±2．74#23．6±1．11∗0．84±0．19#1．50±0．06∗Control9024．08±1．5224．08±1．521．52±0．181．52±0．18

*P<0.05vsbefore treatment byttest #P<0.05vscontrol group byqtest

2.3 不良反应：26例患者光照时有轻度灼热或刺痛感，但均能耐受；18例患者光照后有局部水肿，嘱患者进行局部间断冷敷，均能在72h缓解。所有患者无1例形成瘢痕。

3 讨 论

寻找有效治疗CA和降低CA复发率的方法是临床工作者面临的一大难题。Juckett等[2]报道HPV感染的首要危险因素是性接触，危险因素随性伴侣数量的增加而增加，多性恋、过早性行为、使用避孕套失败、其他性传播疾病的存在，也是疾病发生的危险因素。王世东等[3]报道煤矿工人肛周CA危险因素分析，结果显示性病知识、池浴习惯、累计性伴侣数、并发肛周疾病是主要的危险因素。尽量避免CA的各种危险因素，能降低CA的发病率。针对CA患者如何降低复发率，有研究[4]表明CA的高复发率主要与两方面因素有关，一方面是HPV的亚临床感染，另一方面是机体的细胞免疫状态。有研究[5]表明，CA的亚临床感染多发生在疣体的邻近范围，理论上疣体周围受HPV感染的细胞,由于其细胞代谢旺盛可吸收ALA。对皮肤疣局部应用ALA后,其周围肉眼“正常皮肤”内可检测到较强的原卟啉荧光也证实了这一点。增殖活跃的细胞吸收ALA后，转换成内源性原卟啉Ⅸ，被特定波长(635nm)的光照射后，产生单线态的氧，导致受感染细胞损伤或破坏，最终达到靶向治疗而不伤害正常组织。故本研究采用醋酸白试验，对疣体周围的亚临床感染进行初筛，进一步针对疣体和亚临床感染采取微波联合ALA-PDT治疗，ALA-PDT疗法通过疣体及其周围受HPV感染的细胞对ALA强吸收,经特定波长红光照射作用产生PDT反应,达到“面清除”作用,对疣体周围可能存在的亚临床感染有明显预防和治疗作用。除了直接杀灭作用，ALA-PDT可能也有一定的抗病毒活性，光敏剂结合病毒表面糖蛋白，从而阻断感染周期的早期阶段[6]。本研究治疗A组，复发率仅8.00%，治疗B组复发率高达39.8%，也证明ALA-PDT是一种非常有效的降低CA亚临床感染和CA复发率的方法，与国内外的报道一致[7-9]。CA与患者的细胞免疫状态有一定的相关性[10-11]，CA的迁延不愈和顽固难治与PDT逃避机体的免疫监视有关,机体的免疫功能降低，免疫监视功能就会缺失，T淋巴细胞亚群是反映机体细胞免疫功能的重要指标。

本研究同时采用免疫调节剂匹多莫德治疗进一步提高了疗效。匹多莫德是一种人工合成的二肽类药物，是一种口服免疫促进剂，化学名称为(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸，既促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应。它可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的CD4+/CD8+比值升高恢复正常；这种免疫增强作用可以持续到停药后一段时间[11]。本研究结果显示，治疗前CA患者存在细胞免疫功能低下，经过3个月的免疫调节治疗后，2个治疗组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+较治疗前有明显改善。说明免疫调节剂能有效地恢复患者的细胞免疫功能，从而降低CA的复发率。

综上所述，针对CA的亚临床感染和机体的细胞免疫状态进行ALA-PDT联合匹多莫德治疗，有效清除了亚临床感染灶，降低了复发率，且治疗简单、安全、耐受性好，值得临床推广应用。

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CURATIVEEFFECTOFALA-PDTCOMBINEDWITHPIDOTIMODONCONDYLOMATAACUMINATAANDCELLIMMUNEFUNCTION

DINGHongwei,ZHANGLi,SUNYueying,MAGuo′an

(DepartmentofDermatology,HarrisonInternationalHepingHospital,HebeiProvince,Hengshui053000,China)

ObjectiveToinvestigatetheeffectsof5-aminolevulinicacidphotodynamictherapy(ALA-PDT)combinedwithpidotimodintreatmentofcondylomataacuminata(CA)changesandrecurrenceofTcellsubsetsinpatientswithCD3+,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+.MethodsThechangesofCD3+,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+in198patientsbeforeandaftertreatmentwithCAand90casesofthecontrolgroupweredetectedbyflowcytometry,andtherelapserateaftertreatmentwasobserved.Also,healthysubjectsfromthebodycheckatthesameperiodinthehospitalformednormalcontrolgroup(n=90)forintergroupcomparison.ResultsIn100casesfromthetreatmentgroup,92caseswerecured,8casesofrecurrence(8.00%),whilein98casesfromthecontrolgroup,59caseswerecured,39casesofrecurrence(39.80%),therecurrencerateshowedsignificantdifferencebetweentwogroups(P<0.05);comparedwithnormal,CD3+,CD4+,CD4+/CD8+inCApatientsbeforetreatmentdecreased,butCD8+elevated(P<0.05).Aftertreatment,CD3+,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+significantlyimprovedthanbeforetreatmentinbothgroups(P<0.05),buttheywerenosignificantchangesbetweentwogroups(P>0.05).ConclusionCellularimmunefunctiondisorderandsubclinicalinfectionarecloselyrelatedtoCArecurrence，ALA-PDTcombinedwithpidotimodproveshighcurerate,lowrecurrencerateintreatmentofCA.

condylomataacuminata;aminolevulinicacid;photochemotherapy；pidotimod

2013-09-16；

2013-12-23

衡水市科学技术研究与发展计划项目(12018A)

丁红炜(1976-)，女，河北衡水人，哈励逊国际和平医院副主任医师，医学硕士，从事皮肤性病诊治研究。

R752.53

A

1007-3205(2014)03-0287-04

赵丽洁)