重组组织型纤溶酶原激活物静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效

陈春燕 陆学胜 孙晓江

(上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科，上海 200233)

FDA批准的唯一使用于溶栓的药物重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)的出现极大提高了治疗效果，然而受溶栓时间窗的限制和溶栓后出血风险的存在，接受溶栓治疗的患者仅占3%～5%，很大程度上阻碍了溶栓治疗的开展。本文分析溶栓治疗的有效性、安全性及影响其治疗无效的相关因素。

1 资料和方法

1.1研究对象 连续收集2009年1月至2013年12月在上海交通大学附属同仁医院神经内科发病时间<4.5 h急性脑梗死且具备溶栓条件患者177例，其中87例为试验组予rt-PA静脉溶栓治疗+常规治疗，另 90例设为对照组给予常规治疗(符合溶栓条件，因经济原因或家属不愿承担风险等原因未溶栓)。试验组87例，年龄60(55，70)岁(男59例，女28例，吸烟43例，饮酒37例);对照组90例，年龄63(56，73)岁(男63例，女27例，吸烟39例，饮酒41例)，两组年龄、性别、抽烟饮酒等一般生活习惯无明显差异。

溶栓入选条件：①年龄18～80岁；②发病时间4.5 h内；③脑功能损害的体征持续存在超过1 h，且比较严重，排除短暂性脑缺血发作(TIA)；④脑CT排除出血，无早期大面积脑梗死影像学改变；⑤患者或家属签署知情同意书。溶栓排除条件：①既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3 w内有胃肠或泌尿系出血；近2 w进行过大的外科手术；近1 w内在有不易压迫止血部位的动脉穿刺；②严重心肝肾功能不全或严重糖尿病患者；③已口服抗凝药，且国际标准化比值(INR)>1.5 h或48 h内接受肝素治疗(APTT超过正常范围)；④近3个月内有脑梗死或心肌梗死病史，不包括陈旧小腔隙梗死未遗留神经功能体征；⑤体检发现有活动性出血或外伤(如骨折)的证据；⑥血压>180/100 mmHg；⑦血小板计数<100×109/L，血糖<2.7 mmol/L；⑧妊娠；⑨不配合。溶栓药物：白色、冻干粉状的rt-PA(德国勃林格殷格翰公司生产)和溶剂(无菌注射用水)。溶栓前所有患者完善血常规、心肝肾电功能、凝血功能、心电图、头颅CT检查，有条件者完善头颅MR检查或多模式CT。

溶栓药物使用方法：rt-PA 0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)静脉滴注，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余持续滴注1 h结束，用药期间及24 h内严密监护患者，观察患者神志、呼吸、心率、血压、皮肤黏膜牙龈等出血情况，24 h内不予加用任何抗凝及抗血小板药聚集等药物，24 h复查头颅CT，若无出血，予加用阿司匹林。

1.2效果评定 采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)进行神经功能评分，分值记录治疗前、治疗后24 h、7、30、90 d的NIHSS评分及改良Rankin量表(mRS)评分。临床疗效根据1995年第四届全国脑血管病会议制定的脑卒中神经功能缺损评分标准进行疗效评价，基本治愈，神经功能评分减少91%～100%，病残程度0级；显著进步神经功能评分减少46%～90%，病残程度1～3级；进步，神经功能评分减少18%～45%；无变化，神经功能减少或增加<17%；恶化，神经功能评分增加18%；死亡。基本治愈、显著进步、进步归为有效，无变化、恶化、死亡归为无效，将两组又分别再分为有效组和无效组。

1.3统计学方法 应用SPSS17.0软件，非正态分布数据以中位数和四分位数间距M(Q25，Q75)表示，组间比较采用秩和检验(Wilcoxon W)，二分类变量比较采用χ2检验及确切概率法，多因素分析采用Logistic回归分析。

2 结 果

2.1两组溶栓前后NIHSS、mRS评分比较 开始治疗前两组NIHSS评分、mRS评分无差异。治疗后24 h、7、30、90 d，试验组的NIHSS评分及90 d mRS评分较对照组明显下降(P<0.05)。见表1。

表1 溶栓前后NIHSS、mRS评分情况〔M(Q25,Q75)〕

2.290 d两组疗效及无效率比较 试验组基本治愈15例，较对照组6例明显增多；显著进步45例，较对照组35例明显增多；总体有效65例(74.71%)，大于对照组50例(55.55%)(P<0.05)；两组死亡率分别为6.89%和7.77%(P=0.822)，无统计学差异；无效率对照组(44.44%)明显大于试验组(33.85%)(P=0.008)。试验组进步5例，无变化11例，恶化5例，对照组分别为9、27、6例。

2.3两组无效率单因素比较分析和多因素回归分析 溶栓试验组患者无效因素的单因素分析结果显示，患者大面积脑梗死(P=0.000)、早期症状改善(P=0.000)、基线NIHSS评分(P=0.022)、颅内症状性出血(P=0.019)是治疗无效的主要因素，对照组无效因素单因素分析结果显示大面积脑梗死(P=0.000)、年龄(P=0.028)、入院时NIHSS评分(P=0.000)为主要因素。多因素回归分析显示溶栓试验组大面积脑梗死及早期症状改善为无效率独立影响因素，对照组大面积脑梗死和基线NIHSS评分为独立影响因素。见表2，表3。

表2 两组基线资料和临床结局分析〔M(Q25,Q75)〕

表3 两组患者治疗后90 d无效率多因素回归分析

3 讨 论

rt-PA是目前治疗急性缺血性脑卒中(AIS)最有效的药物，时间窗内rt-PA静脉溶栓是证实唯一可减少AIS患者生存患者残疾率的治疗方法〔1〕。美国国立神经疾病与卒中研究院(NINDS)，亚特兰蒂斯(ALTLANTIS)以及欧洲协作急性卒中研究(ECASS)等临床研究结果都证明了卒中3 h内使用rt-PA静脉溶栓安全有效〔2〕，ECASSⅢ用13年研究把时间窗扩大到4.5 h〔3〕，而将时间窗进一步扩大到6 h也取得同样的效果。

rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死目前最常见、最严重的并发症仍为颅内出血，基于目前的研究结果表明，溶栓的时间窗和剂量与出血的关系十分密切〔4〕，Broot等〔5〕认为rt-PA剂量<0.95 mg/kg并发严重实质性脑出血的危险性较小，目前以北美及欧洲国家多采用0.9 mg/kg剂量，日本J-ACT1〔6〕、J-ACT2〔7〕试验发现亚洲人0.6 mg/kg的剂量可以达到和欧美0.9 mg/kg剂量相同的效果。ECASSII亚组分析结果显示年龄增长与溶栓后症状性出血风险增高具有相关性〔8〕；目前众多文献报道较一致认为rt-PA溶栓治疗颅脑出血(ICH)发生率房颤患者显著高于非房颤患者，慢性房颤更与自发性ICH(SICH)相关〔9〕。另外，高血压、糖尿病、大面积脑梗死、基线脑卒中程度、使用抗凝、抗血小板聚集等都有一定关系〔4,10〕。

尽管颅内出血为溶栓并发症中一大难题，但其并未增加病患病死率及影响整体治疗结局。我国2000年全国脑血管病专题研讨会通过的脑卒中分型分期治疗建议草案规定：大脑半球梗死超过1个脑叶，梗死直径在5 cm以上或小脑梗死面积大于小脑1/3或纹状体内囊区梗死灶径线》3 cm为大面积梗死，其死亡率可达30%～80%，主要死亡原因为脑水肿、脑疝、梗死后出血及肺部感染等各项并发症。尽管大面积脑梗死患者预后差，死亡率高，指南也并不推荐静脉溶栓治疗，但超急性期并不能从影像等明确判断是否为大面积脑梗死，且从当前的研究数据来看，时间窗4.5 h内溶栓的患者整体预后仍优于非溶栓患者，最新美国指南推荐发病6 h内由大脑中动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，可进行动脉溶栓。有研究〔10〕表明6 h内动脉溶栓效果优于4.5 h内静脉溶栓，但安全性不确定。对于内科治疗无效者亦可外科行去骨瓣减压术〔12〕。

两组无效率单因素分析基线NIHSS评分均有相关性，而多因素分析在溶栓试验组并非独立因素，主要考虑溶栓组患者早期获得再灌注，减少梗死核心的扩大，明显改善症状和预后，短时间内明显减少NIHSS评分〔13〕，而对照组发病时评分高反映卒中较严重，往往提示其梗死面积较大或梗死部位侧支代偿较差，较难获得再灌注且预后不良〔14〕，与患者临床疗效、预后有显著相关性。

早期症状改善(24 h NIHSS评分降低≥4分或降至0分)体现了溶栓与其他所有治疗急性脑梗死方法的优越之处，陈淑芬等〔15〕分析了1996～2006年上海地区所有溶栓患者的临床资料发现24 h的NIHSS评分改善越显著，溶栓3个月的预后越好。本实验同样发现早期症状改善是治疗有效的独立因素。

4 参考文献

1重组组织型纤溶酶原激活剂治疗缺血性卒中共识专家组.重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识(2012版).中华内科学杂志，2012；51(12)：1006-10.

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3Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，etal.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke〔J〕.N Engl J Med，2008；359(13)：1317-29.

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12Jauch EC,Saver JL,Aclams HP，etal.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：a guidelines for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association〔J〕.Stroke，2013;44(3):870-947.

13Parsons MW，Christensen S，Mc Elduff P，etal.Pretreatment diffusion-and perfusion-MR lesion volumes have a crucial influence on clinical respones to stroke thrombolysis〔J〕.J Cereb Blood Flow Metab，2010;30(6)：1214-25.

14Miteff F，Levi CR，Bateman GA，etal.The independent predictive utility of computed tomography angiographic collateral status in acute ischaemic stroke〔J〕.Brain，2009;132(pt8)：2231-8.

15陈淑芬，韩 翔，史朗峰，等.急性期脑梗死静脉溶栓治疗的有效性评价〔J〕.中华脑血管病杂志(电子版)，2009;3(6)：275-82.